[发明专利]乐伐替尼酸的噻唑酮衍生物及其应用

说明书

4‑[3‑氯‑4‑(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰噻唑酮及其应用，结构符合通式(I)该类药物在正常条件下药效较弱，在高自由基环境中不稳定，能够产生具有更强药效的分子。该类药物具有良好的药效和安全性，可用于治疗肿瘤药物的制备。

技术领域

本发明属于制药领域，提供乐伐替尼酸的噻唑酮衍生物4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰噻唑酮及其应用。

背景技术

乐伐替尼(Lenvatinib)是一种受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，抑制血管内皮生长因子的激酶活性(VEGF)的受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)。Lenvatinib也抑制成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1，2，3和4，血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)， KIT，和RET9(Int J Cancer.2008,122,664-671)。适用于有局部的复发或转移、进展性、放射性碘-难治性分化型甲状腺癌以及肝癌患者的治疗。Lenvatinib可以引起严重副作用，包括心衰、血栓形成(动脉血栓栓塞事件)、肝损伤(肝毒性)、肾损伤(肾衰竭及损伤)、胃肠道穿孔或胃或肠之间异常连接、心电图活动发生变化(QT间隔延长)、低血钙、伴随性头痛、癫痫发作和视觉变化(可逆性白质脑病综合征)、严重出血(大出血)、如果患者妊娠期间治疗会出现未出生儿风险及促甲状腺激素产生出现损伤性抑制(Oncotarget.2016,7:44545-44557)。

申请人发现：乐伐替尼的衍生物乐伐替尼酸具有与乐伐替尼相似的抗肿瘤增殖活性，但是半衰期短，药效难以持久。

发明内容

解决的技术问题：本发明针对上述技术问题，提供乐伐替尼酸的噻唑酮衍生物及其应用。该类药物具有与乐伐替尼相似的抗肿瘤细胞增殖活性，这种活性和肿瘤微环境的高自由基有关。由于正常细胞自由基浓度较低，该类药物对正常细胞具有更小的毒性。具有优异的抗癌作用和良好的安全性，可用于制备治疗肿瘤的药物。

技术方案：乐伐替尼酸的噻唑酮衍生物，命名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰噻唑酮，结构符合通式(I)

上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。

治疗肿瘤药物，有效成分为上述化合物或其药学上可接受的盐。

将肿瘤细胞先用自由基清除剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)预处理1小时，本发明目标化合物的抗肿瘤增殖活性显著下降，提示本发明目标化合物的抗肿瘤增殖活性和肿瘤细胞中的自由基有关。由于正常细胞内自由基浓度较低，该类药物对正常细胞具有更小的毒性。

有益效果：本发明获得的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰噻唑酮，具有与乐伐替尼相似的抗肿瘤细胞增殖活性，对正常细胞具有更小的毒性。具有优异的抗癌作用和良好的安全性，可用于制备治疗肿瘤的药物。

附图说明

图1为目标化合物1的合成路线图；

图2为目标化合物1对人肝癌HepG2肿瘤细胞增殖体外抑制作用示意图；

图3为目标化合物1对人肝癌HepG2细胞皮下移植瘤的生长抑制作用示意图；

图4为目标化合物1对人肝癌HepG2细胞皮下移植瘤的生长抑制作用-终末瘤体质量示意图；

图5为目标化合物1对人肝癌HepG2细胞皮下移植瘤的生长抑制作用-体重变化示意图；

具体实施方式

下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。