[发明专利]酮咯酸酯类衍生物静脉注射脂肪乳剂、制备方法和应用

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种复方酮咯酸酯类衍生物和咖啡因静脉注射脂肪乳剂、制备方法和应用。本静脉注射脂肪乳剂将酮咯酸酯类衍生物和咖啡因溶于静脉乳剂中形成乳粒，作为药物载体；酮咯酸酯类“前体药物”可以溶解在静脉乳剂的小油滴（乳粒）内部或界面膜上，可在一定条件下的贮存过程中保持理化性质稳定，提高了缓释性能，延长了药效时间。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种酮咯酸酯类衍生物静脉注射脂肪乳剂、制备方法和应用。

背景技术

疼痛是实际或者潜在组织损害相关的不愉快的感官和情感感受，是受生理和心理因素影响的一个复杂过程。其中，急性的中度、重度疼痛给病人造成强烈的生理和心理负担，这类疼痛诸如腹腔、妇科、口腔、矫形及泌尿科手术引起的中至重度疼痛，以及肾绞痛、牙痛、外伤痛和癌症疼痛。临床上对于抑制术后疼痛和癌症疼痛的需求量很大。术后疼痛指的是机体收到手术伤害刺激并发生组织损伤后引起的一种疼痛形式，包括生理、心理和行为上的一系列反应。术后疼痛通常是重度、剧烈、甚至无法忍受的急性疼痛。癌症疼痛指的是由以下因素引起或导致的疼痛：癌症；与癌症或其转移有关的任何区域中的组织破坏；癌症导致的对骨骼、器官或者神经的压迫；由癌组织分泌的化学物质导致的感染或炎症。癌症疼痛的临床表现通常具有全方位疼痛的特点，包括躯体的、心理的、社会的和精神的因素，很多癌症患者的疼痛势不可挡，这样的患者经常感到很难精确地描绘出疼痛的部位或性质。

用来治疗中、重度疼痛的主要两类药物为阿片类镇痛药物和非甾体抗炎药物。前者例如芬太尼，可用于注射，镇痛作用强，但有时会引起中枢神经系统介导的副作用，例如呼吸抑制、镇静作用和头晕等，此外还存在成瘾性。非甾体抗炎药物主要通过阻断花生四烯酸的环氧化酶，从而抑制前列腺素的合成，可发挥外周及中枢的双重镇痛机制。

酮咯酸(Ketorolac)，即(±)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，是一种非甾体抗炎药(NSAIDs)，具有镇痛、抗炎，解热作用及抑制血小板聚集等药理作用，临床上对手术后剧痛、癌症晚期疼痛等中、重度疼痛有较好的缓解作用。在某些临床镇痛的案例中，其镇痛效果不弱于吗啡，也可联合吗啡等阿片类镇痛药物共同使用以降低后者的剂量，且酮咯酸无成瘾性，无呼吸抑制作用。

目前，酮咯酸以其有机胺盐酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)的化合物形式供临床使用。酮咯酸氨丁三醇的化学名称为(±)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸与2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐(1:1)复合物，具有以下结构：

酮咯酸氨丁三醇通常以口服固体制剂和注射剂两种剂型供临床使用。酮咯酸氨丁三醇固体制剂除主药外一般还含有药学工作者熟知的口服制剂辅料，如填充剂、润滑剂等。根据美国FDA公布的酮咯酸氨丁三醇片剂说明书显示，该产品具有较严重的胃肠道副作用风险，如溃疡、出血和穿孔等症状，部分原因由酮咯酸氨丁三醇的裸露羧基表现出的酸性(pKa 3.5)所导致。酮咯酸氨丁三醇注射剂除主药外一般还含有短链醇、渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲盐和注射用水，其外观为澄明液体，可用于静脉注射或肌肉注射。根据美国FDA公布的数据，正常受试者静脉注射30mg酮咯酸氨丁三醇后总清除率为0.030(0.017-0.051)L/h/kg，末端半衰期为5.6(4.0-7.9)小时。临床效果也支持了上述数据：1-2小时后达到最大止痛效果，止痛作用持续时间4-6小时。由于酮咯酸氨丁三醇的半衰期较短，需频繁注射才可保证镇痛效果，即至少每6小时进行一次注射(每24小时注射4次)。因此，如何提高酮咯酸在静脉注射中的稳定性和长期药效，显得尤为重要。

发明内容

本发明提供一种酮咯酸酯类衍生物静脉注射脂肪乳剂、制备方法和应用，以提高长期药效性。