[发明专利]5-氨基苯并[b][1,8]萘啶类化合物的制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体提供了一种5‑氨基苯并[b][1,8]萘啶类化合物的制备方法和应用，该制备方法是一条三氟甲基磺酸催化的4,6‑二取代‑2‑N芳基‑3‑腈基化合物的分子内环化来合成5‑氨基苯并[b][1,8]萘啶类化合物的路线，可制备更多的5‑氨基苯并[b][1,8]萘啶类化合物，且制备获得的这类化合物在体外表现出了良好的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及5-氨基苯并[b][1,8]萘啶类化合物的制备方法以及该类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，也是世界第二大死因，根据世界卫生组织最新报道，全球近六分之一的死亡源于恶性肿瘤。在我国，肿瘤的发病率逐年攀升，发现新的抗肿瘤先导化合物具有非常重要的研究意义。

5-氨基苯并[b][1,8]萘啶衍生物(式1)是一类重要的苯并[b][1,8]萘啶类化合物，目前其合成及活性研究报道的还很少。

式1 5-氨基苯并[b][1,8]萘啶衍生物结构

2000年，Afloroaei等 (Journal of Heterocyclic Chemistry,2000, 37(5),1289-1291 ) 报道了以4,6-二甲基-2-N苯基-3-腈基吡啶衍生物3a为原料，在高温及三氯化铝催化下进行环化反应，以59%的产率合成得到2,4-二甲基-5-氨基苯并[b][1,8]萘啶衍生物4a，制备路线见Scheme 1：

1982年，Shramm等 (KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinenii, 1982, (5),674-678.)也报道以4,6-二甲基-2-N苯基-3-腈基吡啶3a和4,6-二甲基-2-N对甲苯基-3-腈基吡啶3aa为原料,在硫酸催化下发生环化反应，分别以47%和42%的产率合成得到2,4-二甲基-5-氨基苯并[b][1,8]萘啶衍生物4a和4aa，制备路线见Scheme 2：

这是目前已见的关于2,4-二甲基-5-氨基苯并[b][1,8]萘啶衍生物的合成报道，而有关这类化合物的生物活性还未见文献报道。

发明内容

本发明提供了一种5-氨基苯并[b][1,8]萘啶类化合物的制备方法和应用，该类制备方法可制备更多的5-氨基苯并[b][1,8]萘啶类化合物，且制备获得的这类化合物在体外表现出了良好的抗肿瘤活性。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

5-氨基苯并[b][1,8]萘啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：

S1.化合物1 与POCl₃反应得化合物2 ，其中，R为CH₃或芳基；

S2.化合物2与在二甲基亚砜催化作用下反应得到化合物3，其中，R＇为氢、甲基、甲氧基、卤原子或芳基；

S3. 化合物3在1,2-二氯乙烷和三氟甲基磺酸催化作用下得到化合物4。

进一步的，步骤S1的反应是在氮气或惰性气体保护、搅拌回流条件下进行。反应完成后减压除去大部分POCl₃，加入冰水和饱和NaHCO₃溶液，调节溶液的pH值至6.8~7.5，用饱和碳酸氢钠溶液和DCM萃取，合并有机相，饱和NaCl洗涤，干燥，减压浓缩可提纯化合物2，