[发明专利]一种2;2-二取代茚满酮化合物的合成方法

说明书

本发明属于医药、有机化工及精细化工领域，具体公开了一种合成2,2‑二取代茚满酮化合物的方法。该方法的具体合成步骤如下：以N‑(2‑甲基烯丙基)酰胺化合物及3‑氨基吲唑化合物为原料，在氮气保护，铜盐催化剂、氧化剂和水的参与下，乙腈溶剂中50‑100℃的加热反应条件下，历时5‑15小时合成2,2‑二取代茚满酮化合物。该反应经历了脱氮、自由基加成、水解过程，涉及两个C‑N键的断裂和两个C‑C键的形成过程。本发明方法为茚满酮结构的合成开创了新的途径。

技术领域

本发明属于医药、有机化工及精细化工领域，特别涉及一种铜催化的，3-氨基吲唑化合物的脱氮开环反应，经历加成、环化、水解步骤得到2,2-二取代茚满酮化合物。

背景技术

茚酮及其茚满酮的结构，广泛存在于天然产物及药物分子片段结构中。如下式所示：

其中的盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)是一种高效的乙酰胆碱酶抑制剂，用于治疗阿尔茨海默病。此外，茚酮和茚满酮结构也是合成某些结构的关键中间体。因此，对于该类结构合成方法的研究具有重要的理论和实用意义。传统茚满酮合成方法是Lewis酸催化的傅克酰基化反应，反应条件苛刻，底物受限且产率普遍不高(Floyd,M.B.；Allen,G.R.J.Org.Chem.1970,35,2647；Bhattacharya,A.；Segmuller,B.；Ybarra,A.Synth.Commun.1996,26,1775.)。钯催化下，以邻碘苯乙烯为原料也得到茚满酮结构，但是需要使用毒性大的CO为羰基来源，其应用受到限制(Gagnier,S.V.；R.C.Larock,J.Am.Chem.Soc.2003,125,4804)。以邻烯基苯甲醛化合物为原料，可以方便的合成茚满酮，且不需要CO参与，但反应需要贵金属铑为催化剂，反应温度甚至高达150℃(Kundu,K.；McCullagh,J.V.；Morehead,A.T.Jr.J.Am.Chem.Soc.2005,127,16042；Vautravers,N.R.；Regent,D.D.；Breit,B.Chem.Commun.2011,47,6635.)。近年来也发展了一些金属、质子酸催化的茚满酮的合成方法，可以得到特定结构的茚满酮(He,G.；Wu,C.；Zhou,J.；Yang,Q.；Zhang,C.；Zhou,Y.；Zhang,H.；Liu,H.J.Org.Chem.2018,83,13356；Zhou,N.-N.；Ning,S.-S.；Tong,X.-J.；.Luo,T.-T；Yang,J.；Li,L.-Q.；Fan,M.；Yang,D.；Zhu,H.-T.J.Org.Chem.2019,84,8497.)。但是这类反应以邻炔基苯甲醛衍生物为原料，原料的稳定性低，合成方法繁琐。

发明内容

本发明的目的是：提供一种简单的，基于3-氨基吲唑脱氮开环的反应，以N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物为原料，在氧化剂、催化剂的作用下，经历自由基加成、环化、水解多步骤，断裂两个C-N键，形成两个C-C键，实现2,2-二取代茚满酮结构的合成。原料易于合成，操作方法简便，产物易于分离纯化，收率较高。

本发明2,2-二取代茚满酮化合物的合成方法，按照以下步骤进行：在乙腈溶剂中，以3-氨基吲唑化合物、N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物为原料，在铜盐催化剂、氧化剂和水的参与下合成2,2-二取代茚满酮化合物。

该反应的具体工艺过程如下所示：

本发明具体的反应条件为：在氮气保护，50-100℃的加热条件下，历时5-15小时进行合成反应。

上述反应所使用的催化剂为碘化亚铜、乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、溴化铜、氟化铜中的一种；所使用催化剂的用量为N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物摩尔数的5-20mol％；

所使用的N-(2-甲基烯丙基)酰胺化合物与3-氨基吲唑化合物的摩尔量比为1：1.2-2.0；