[发明专利]一种盐酸曲美他嗪缓释微丸及其制备方法

说明书

本申请公开了一种盐酸曲美他嗪缓释微丸及其制备方法，涉及医药技术领域。其中盐酸曲美他嗪缓释微丸由复合丸芯和缓释包衣层组成，其中复合丸芯包括以下重量份的组分：盐酸曲美他嗪：200份；填充剂：20‑200份；粘合剂：10‑50份；缓释包衣层包括以下重量份的组分：增塑剂：2‑5份；阻滞剂：10‑40份；抗凝剂：5‑50份。本申请解决了现有盐酸曲美他嗪缓释制剂缓释时间短，缓释效果不佳的问题，实现了盐酸曲美他嗪缓释制剂的长效缓释，并达到了零级释放的标准。

技术领域

本申请涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸曲美他嗪缓释微丸及其制备方法。

背景技术

曲美他嗪(Trimetazidine，TMZ)，化学名称为1-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪，是第一个3-酮酰基辅酶A硫解酶抑制剂(3-KAT)，是临床上常用的抗心绞痛药物。它能抑制脂肪酸(FFA)氧化，刺激葡萄糖氧化，并在一定程度上对抗心肌缺血细胞具有保护作用。目前盐酸曲美他嗪制剂已在临床上广泛用于心绞痛发作的预防性治疗，以及眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗，具有疗效显著、可与其他药物合用、不良反应少等优点。

曲美他嗪口服后吸收迅速，半衰期相对较短[t1/2＝(6.0±1.4)h]，单次口服曲美他嗪20mg，1.8h达到血浆浓度峰值，血浆浓度峰值为53.6μg/L，浓度时间曲线下面积可达508.9μg/(h·L)。每次口服曲美他嗪20mg，每日2次，连服15d后，血浆浓度峰值可达到84.8μg/L，浓度时间曲线下面积可达831.4μg/(h·L)。曲美他嗪生物利用度高，可达88.7％，蛋白结合率约为16％，血浆分布容积为318.6L，清除半衰期为6h，80％药物从肾脏排泄(其中62％为原形)，总清除率为37.45L/h。曲美他嗪不影响心脏的血流动力学，犬的动物实验表明静脉注射0.25-1.0mg曲美他嗪对心率、血压、心排血量及左室压力均无明显影响。

市售施维雅盐酸曲美他嗪片剂(20mg，商品名：万爽力)，经口服后迅速吸收，不到2h即达到血浆峰值，消除半衰期大约是6h，每天需服用至少3次，故体内的血药浓度很容易出现“峰谷”现象，这样不但有效血药浓度维持时间短，患者依从性差。尤其是晚上服药，到早上时间间隔长，清晨时血药浓度很低，因而药效不能平稳发挥。目前国内外已有日服2次的盐酸曲美他嗪缓释片上市。

按照缓释制剂要求，其给药间隔时间较普通制剂应有所延长。通常情况下，延长给药间隔可通过如下两个途径来解决。其一是通过修改药物的分子结构、降低药物的消除速度(kel)；其二是通过减小药物从制剂中的释放速度以减小药物的吸收速度常数Ka。这两种途径均可显著减小多剂量给药中血药浓度的波动。但利用减小吸收速度延迟释放将会受到某些生理因素的制约，如在吸收部位的滞留时间，药物在胃肠道的有效吸收时间约为9-12h。如果吸收速度太慢，则一些药物不能被完全吸收。如果某些药物半衰期为6h或者更短，则设计24h给药一次的制剂将是十分困难的。

盐酸曲美他嗪在水中极易溶解，其溶解度大于1000mg/ml，单纯的膜控技型缓释效果不佳，缓释时间较短。现有的盐酸曲美他嗪缓释制剂很难进行长效缓释，达到零级释放的标准。为了解决上述问题，急需开发一种能够进行长效缓释、达到零级释放标准的新的曲美他嗪药物。

发明内容

本申请实施例通过提供一种盐酸曲美他嗪缓释微丸及其制备方法，解决了现有盐酸曲美他嗪缓释制剂缓释时间短，缓释效果不佳的问题，实现了盐酸曲美他嗪缓释制剂的长效缓释，并达到了零级释放的标准。

为达到上述目的，本发明主要提供如下技术方案：

本申请实施例提供了一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，由复合丸芯和缓释包衣层组成，其中复合丸芯包括以下重量份的组分：

盐酸曲美他嗪：200份；

填充剂：20-200份；

粘合剂：10-50份；

缓释包衣层包括以下重量份的组分：