[发明专利]外消旋体(4AS;7S;7AS)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[B][1;4]噁嗪-4(4AH)-甲酸基酯制法

说明书

本发明的目的是开发一种外消旋体(4AS,7S,7AS)‑叔丁基‑7‑羟基六氢环戊二烯[B][1,4]噁嗪‑4(4AH)‑甲酸基酯制法。主要解决目前没有合成方法的技术问题。本发明分七步，反应式如下：本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。

技术领域

本发明涉及一种外消旋体(4AS,7S,7AS)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[B][1,4]噁嗪-4(4AH)-甲酸基酯的合成方法。

背景技术

外消旋体(4AS,7S,7AS)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[B][1,4]噁嗪-4(4AH)-甲酸基酯（CAS: 1932117-26-4）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前还没有关于它可工业化的合成报道。

发明内容

本发明的目的是开发一种外消旋体(4AS,7S,7AS)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[B][1,4]噁嗪-4(4AH)-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有可工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种外消旋体(4AS,7S,7AS)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[B][1,4]噁嗪-4(4AH)-甲酸基酯制法，包括以下步骤，本发明分七步，首先化合物1和氯化铈溶于四氢呋喃水溶液中与硼氢化钠还原反应得到化合物2，化合物2溶于四氢呋喃溶液与化合物3在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯的存在下，生成化合物4，化合物4用间氯过氧苯甲酸在二氯乙烷中氧化双键成环氧化合物5，化合物5溶于四氢呋喃溶液加入四丁基氟化铵脱掉氧上的保护基后得到化合物6和化合物6A，然后在叔丁醇，二氯甲烷和水的混合溶液中加入氢氧化钠，得到关键化合物7，化合物7溶于N,N-二甲基甲酰胺加入碳酸钾和苯硫酚脱掉对硝基苯磺酰基得到化合物8，化合物8溶于甲醇加入碳酸钾和二碳酸二叔丁酯上叔丁氧羰基得到最终产品9，反应式如下：

第一步0-10℃，反应时间为1小时；第二步室温搅拌过夜；第三步50-60℃，反应4个小时；第四步室温反应4小时；第五步60℃反应过夜；后两步均为室温过夜反应。

本发明的有益效果：本发明提供了一种合成外消旋体(4AS,7S,7AS)-叔丁基-7-羟基六氢环戊二烯[B][1,4]噁嗪-4(4AH)-甲酸基酯的方法，该方法没有文献报道，具有很高的应用前景。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例1：a、将化合物1(100g, 1.22 mol)和氯化铈(454 g, 1.22 mol)溶在1000 mL四氢呋喃溶液和500 mL水中，然后在0-10℃下分批加入硼氢化钠( 32 g, 0.854 mol)。加料完毕，继续搅拌1小时。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比 = 20:1) 显示反应结束。向反应中加入100 mL稀盐酸，用甲基叔丁基醚萃取得到粗品化合物2。

b、将粗品2 (100 g, 1.19 mol) 溶在四氢呋喃溶液中(1200 mL) ，向反应中加入化合物3 (152 g, 0.42 mol)，三苯基膦(467 g, 1.79 mol)和偶氮二甲酸二异丙酯(361g, 1.79 mol)，室温搅拌过夜。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比= 5:1) 说明原料消耗完毕。然后浓缩得到粗品，柱分离，得到化合物4 (112 g, 22%)。

c、化合物4 (174 g, 0.408 mol) 溶解在1,2-二氯乙烷(1500 mL) 中，将间氯过氧苯甲酸(177 g, 1.02 mol)加入该溶液，在50-60℃反应4小时，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应完毕。用硫代硫酸钠萃灭反应（375 g）后用饱和的碳酸钾溶液调pH值到7-8，二氯甲烷萃取，盐洗，干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物5。