[发明专利]一种伯舒替尼化合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种伯舒替尼新杂质(I)及其制备方法。该杂质作为参比标准或对照品，可用于伯舒替尼原料和/或制剂中的质量控制。本发明同时提供了控制该杂质含量的方法，提高了伯舒替尼的质量标准，保证伯舒替尼的用药安全。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种伯舒替尼杂质、其制备方法、含量控制方法及其作为标准品或对照品的用途。

背景技术

伯舒替尼(Bosutinib)商品名Bosulif，由辉瑞公司研发，是一种强效的口服蛋白激酶SRC/ABL酪氨酸激酶双重抑制剂，2012年9月获得FDA批准，用于初诊慢性期(CP)慢性粒细胞白血病(CML)及难治复发CML的治疗。2018年FDA批准扩大其适应症，用于治疗新诊断为费城染色体慢性髓细胞性白血病(PH+CML)的成人患者。

伯舒替尼的化学名称为：4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，结构式为：

目前，现有技术中公开了多篇制备伯舒替尼的制备方法。关于伯舒替尼的杂质也有如下报道：

专利CN201510560906.3公开了伯舒替尼异构体杂质的制备方法。《OrganicProcess Research&Development，(2015)，19(12)，1997-2005》报道了多个伯舒替尼异构体杂质。

专利CN201610826397.9公开了伯舒替尼潜在基因毒杂质p、q及吡啶加和物杂质o。IN2014MU03287公开了五种伯舒替尼制备杂质A-E。其中，杂质C和杂质q为同一物质，各杂质具体结构如下：

在制备伯舒替尼原料药时，母核喹啉环的构建是关键的一步。目前公开的伯舒替尼的制备方法中，采用如下的氯化成环反应构建喹啉环是最适合工业化生产的制备方法：

其中R₂为羟基、卤素取代的烷氧基或杂环取代的烷氧基。

如CN200480023669.7、《Org.ProcessRes.Dev，2013，17，500-504》等文献所报道，该方法将缩合和取代反应合二为一，简化了反应步骤，且工艺稳定。但是，现有技术尚未对该方法可能产生的杂质，特别是可能含有的难除性杂质进行研究。为保证药品质量，对该方法产生的杂质进行研究并进一步给予控制具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种伯舒替尼新杂质(I)。杂质(I)具有如下结构：

其中，R₁选自甲基、乙基或异丙基，优选异丙基。

本申请发明人在伯舒替尼初期制备过程中，参照文献《Org.ProcessRes.Dev，2013，17，500-504》中的制备方法，发现在成喹啉环反应一步会生成一个极难除去的杂质(此时得到的杂质(I)中R₁为异丙基，记作杂质(I-ⁱPr))，在多种重结晶条件下该杂质均无法去除。由于该杂质含量较低且不同的反应批次产生的该杂质含量不同，范围在0.11-0.24％(如0.11％，0.13％，0.18％，0.20％，0.24％)，无法分离得到。

为保证药品质量，本申请发明人仔细研究了制备工艺中的每一步可能发生的反应，经过大量创造性试验，结合相应的谱图，推测出该杂质可能的结构及其产生途径：在制备喹啉环前体时，中间体(M-I)和(M-II)在反应条件下发生副反应生成杂质Z，杂质Z在氯化成环反应条件下降解生成杂质(I-ⁱPr)。