[发明专利]用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球及其制备方法

说明书

本发明公开了用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球，按照质量百分比，由以下质量百分比的各组分组成：白及多糖75.48％～81.99％，斑蝥酸钠0.5％～1.5％，卵磷脂2.5～3.0％，胆固醇0.01～0.02％，1,2‑丙二醇15％～20％，以上各组分的质量百分比为100％。本发明还公开了上述中药栓塞微球的制备方法。本发明中药栓塞微球在栓塞中晚期肝癌组织后，可通过微球球体的机械栓塞、白及多糖的止血抗炎与抑制侧支循环再建立的协同栓塞作用，和纳米柔性脂质体高效靶向递送斑蝥酸钠进入肿瘤细胞并抑制肿瘤细胞耐药性产生等多途径、多层面以发挥“协同抗癌”作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球，本发明还涉及该中药栓塞微球的制备方法。

背景技术

我国为肝炎大国，而肝炎所致的肝硬化则是肝癌的主要风险；加之，肿瘤异质性与目前诊断手段局限性，肝癌患者发现病情时以中晚期居多。

目前，治疗肝癌除如手术、化疗与放疗三大疗法外，还有靶向、免疫与微创介入等新方法，不同疗法各有利弊：①手术，三大疗法之首，适合于无转移的早期患者，但存在原发灶切除后致使血管生成抑制因子减少而促进肿瘤再生与转移风险；此外，肝切除后的致死性肝衰竭也是重要并发症。②放疗，能有效杀灭癌细胞，但放射线无组织特异性和选择性而毒副作用大，并可诱发癌症，不适用于体质较弱的中晚期患者。③化疗，是治疗癌症的重要手段，但多数化疗药物对正常细胞和癌细胞均有毒性；肿瘤结构特异性使只有2％～5％的药物能进入瘤体，因而疗效不佳也易产生耐药性；此外，化疗中死亡癌细胞的残骸，会刺激促肿瘤生长相关因子表达。④靶向药物，现有靶向药物多数只能部分地阻断癌细胞增生途径，试图完全阻断恶性增生需要合并用药或者加大剂量，但两者都会增大毒副作用；此外，肿瘤的异质性也易造成复发与耐药性产生。⑤免疫疗法，是近年来的新方法，如免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法都是基于T细胞而发挥抗肿瘤作用，但是，实践证明免疫检查点抑制剂(PD-1和PD-L1抗体)治疗响应率较低，CAR-T还无法有效抑制实体瘤且存在细胞因子风暴风险，因此目前只有少数患者受益。⑥微创介入：动脉化疗栓塞(transarterialchemoembolization,TCE)，是中晚期癌症的重要微创疗法，通过栓塞剂将瘤区动脉栓塞以阻断营养与供血而“饿死”肿瘤，同时将药物定向递送至瘤体而起到靶向化疗与栓塞的协同作用；临床实践表明，TCE在术前给药还可缩小肿瘤，以便于肿瘤切除或移植。因此，TCE已成为近年来中晚期癌症的重要疗法！微球(microspheres,MS)由于流动性与通导性好、瘤区定位缓释递药与栓塞性能优良等，已成为临床上TCE一种极具潜力的新型栓塞剂。目前，制备MS的常规材料有明胶、壳聚糖类、海藻酸钠、纤维素类、PLGA与PLA等，但是，在临床治疗中发现基于这些传统材料制备的微球在栓塞瘤体后，肿瘤组织易发生侧支循环再建立而削弱了微球的栓塞效果，这已成为影响临床栓塞疗法治疗效果的重大因素。

中医药理论认为，肿瘤的转移扩散属于滑脱病证范畴，而黏涩之性可“敛其耗散，固其滑脱”，如陈藏器说：“涩可固脱”，《素问·至真要大论》也记载：“散者收之”。“黏涩”之性具有收敛、固涩与固脱作用，黏涩类药物具有良好的止血作用；而现代研究也发现，黏涩止血类中药多具有较好的抑制血管生成与抑制肿瘤转移扩散作用。白及，是常用止血药，具有“黏、涩”之性，如《本草汇言》记载：“白及，此药质极黏腻，性极收涩。能封填破损，痈肿可消，溃败可托，死肌可去”；白及多糖(bletilla striata polysaccharide,BSP)是白及的主要活性成分，具有止血、抗炎、抗肿瘤、抑制血管生成与侧支循环再建立等药理作用。BSP是一种水溶性的高分子，分子量为1.35×10⁵Da，水溶液黏稠度高、生物黏附性好，可降解，对人体安全无毒；此外，BSP制备微球的成球性好、球体粒径均匀，球体内部具有网状骨架结构而载药量大，因此，BSP可作为制备栓塞微球的一种新型功能化材料。