[发明专利]多肽化合物的制备方法及其应用和HIV潜伏激活的药物

说明书

本发明公开了一种多肽化合物及其盐类的应用，应用于制备HIV潜伏激活的药物中，多肽化合物的结构式为：本发明通过研究发现多肽化合物具有HIV潜伏激活活性，能有效激活潜伏的HIV病毒，同时并不广泛地引起T细胞的全面活化，活性高，可应用于制备HIV潜伏激活的药物。本发明还提供一种多肽化合物的制备方法，利用来源丰富的海洋真菌，通过定向培养获得多肽化合物，充分利用现有的天然资源，相对于有机直接合成，发酵培养的制备方法难度更低，具有大规模工业化培养的前景。

技术领域

本发明属于海洋微生物药物的应用领域，具体涉及多肽化合物的制备方法及其应用和HIV潜伏激活的药物。

背景技术

截至2016年，据估计全世界仍然有3670万人感染了HIV病毒。同年，大约有180万人新感染了HIV病毒，而有100万人死于与HIV感染相关的疾病。尽管高效抗逆转录病毒治疗(HAART)对HIV复制和传播的控制具有良好的效果：HAART疗法可以最大限度地抑制HIV病毒的复制，并使患者血浆中HIV～1的拷贝数低于检测水平，但由于HAART不能彻底消除具有复制能力却处于潜伏状态下的HIV，因此患者往往需要终身接受HAART治疗来确保病毒的抑制。

“激杀疗法”旨在通过潜伏反转剂药物将HIV感染的细胞中的潜伏HIV病毒再激活，然后结合HAART联合HIV特异免疫细胞杀死产生HIV病毒的细胞，从而彻底清除HIV病毒潜伏库。基于“激杀疗法”的治疗理论，首先是要找到一种高效、低毒的HIV潜伏激活剂：即可以有效地激活潜伏的HIV病毒，同时并不广泛地引起T细胞的全面活化。目前已知的SAHA，Prostratin，JQ1等通过激活与HIV基因转录相关的转录因子来唤醒潜伏的HIV的转录表达。但是，这些潜伏激活剂往往存在活性低、药物毒性大等缺点，其临床研究结果也不尽人意。

海洋真菌是活性次级代谢产物的丰富的来源，在现有的技术条件下，在海洋真菌中筛选发现具有HIV潜伏激活活性的天然产物对于海洋药物的研发具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于：充分利用深海微生物资源优势，得到一种多肽化合物，该多肽化合物及其盐类具有HIV潜伏激活活性。

一种多肽化合物及其盐类的应用，应用于制备HIV潜伏激活的药物中，多肽化合物的结构式为：

本发明还提供一种HIV潜伏激活的药物，包括有效剂量的作为活性成分的多肽化合物及其盐类中的至少一种，以及药学上可以接受的载体，多肽化合物的结构式为：

本发明提供的HIV潜伏激活的药物用于潜伏HIV的激活。

本发明还一种多肽化合物的制备方法，包括以下步骤：

S1、将杂色曲霉菌在液体培养基中培养制备种子液；

S2、将种子液接种至发酵培养基中，发酵得到含有多肽化合物的发酵产物；每升所述发酵培养基含有甘露醇20g，葡萄糖10g，麦芽糖20g，味精10g，酵母提取粉3g，玉米粉1g，磷酸二氢钾0.5g，七水合硫酸镁0.3g，pH为7.5，多肽化合物的结构式为：

在本发明提供一种的多肽化合物制备方法中，步骤S1中将杂色曲霉菌在液体培养基中28℃震荡培养3～5天，得到种子液母液；再将种子液母液以5％的接种量接种到125mL液体培养基中，以与种子液母液相同的培养条件下震荡培养3～5天，得到种子液；其中，每升液体培养基含有麦芽提取粉10g，葡萄糖4g，酵母提取粉4g，海盐30g，琼脂15～20g，pH为7.2。

通过震荡培养配合特定的培养基，提高杂色曲霉菌的菌体繁殖速度，培养效率高。

在本发明提供一种的多肽化合物制备方法中，种子液以16％的接种量均匀接种至400mL发酵培养基中，培养方式为25℃静置培养25天。