[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法。本发明公开先熔融制粒，然后干压制粒的硫酸氢氯吡格雷两步制粒工艺，制得的颗粒可压性、流动性好而且不容易黏冲模，从而解决硫酸氢氯吡格雷口服片剂制备时常见的压片粘冲、容易揭盖或裂片的问题。本发明能确保制剂中药物溶出迅速，制剂长期留样杂质不会大幅增加。而且，本发明的制备工艺实用性强，可用于不同物理特性的硫酸氢氯吡格雷原料药大规模生产制剂。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法。

背景技术

有调查研究结果显示：在全球8个主要地区包括发达和发展中国家，缺血性心脏病和脑血管疾病已成为当下主要的致死原因。在我国，心脑血管疾病亦成为老年人常见多发病之一，尤其是脑血管疾病，患病率高达491.8/100000，明显高于西方国家。因此，对此类疾病的防治研究十分重要。

脑梗塞抗栓治疗基础药物是低分子肝素和肠溶性阿司匹林，但低剂量阿司匹林数日才能起到充分的抗血小板作用。硫酸氢氯吡格雷片，是一种高选择性的二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂——血小板聚集抑制剂类口服固体制剂，硫酸氢氯吡格雷片在临床主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合征、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。硫酸氢氯吡格雷片作为新型的抗血小板药物，其副作用小、起效快，口服2h即可发挥作用。目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲-安万特公司的波立维(Plavix)和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉，国内市售的产品规格为25mg和75mg规格(分别含有氯吡格雷25mg和75mg规格)。

硫酸氢氯吡格雷为结晶性粉末，在湿热条件下稳定性较差，且粉体的静电非常严重，压片时容易发生粘冲现象。由于不同硫酸氢氯吡格雷原料药生产厂家的合成工艺不同、结晶工艺不同、结晶工艺参数控制范围不同都会导致的原料药各批间的粒径分布不同，进一步影响制剂生产过程中的粘冲、裂片、揭盖程度。

申请号为CN201010612868.9的中国专利公开了一种硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法，该方法为干法制粒工艺，通过加入颗粒状微晶纤维素和经气流粉碎处理的微粉硅胶的方法，使得工艺简单可行，可满足大规模生产的需求。

上述干法制粒工艺在干法制粒步骤是筛取20～80目的颗粒，其余物料返回制粒机继续制粒，此处方工艺进行了多次制粒，对于大规模生产来说，对细粉的重复制粒不仅延长了生产时间，提高了生产成本，而且细粉在二次干法后，其可压性发生变化，所得颗粒溶出度与第一次干法时不同，从而影响溶出时的RSD，导致片剂溶出不稳定。单纯熔融制粒工艺，会引起药物受热杂质增加、制粒效果差、压片时流动性差、装量差异大等问题，并且制剂中药物溶出慢、药物经长期留样后稳定性下降，杂质增加速度快。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法。本发明减少了硫酸氢氯吡格雷固体制剂制备时常见的压片粘冲问题，制剂长期留样稳定性提高。

一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤(1)，将硫酸氢氯吡格雷与药学上可以接受的填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀得到第一混合物，加热所述第一混合物至58～70℃，保温5～15min，得到第二混合物，将所述第二混合物降温至40℃以下，过筛整粒，得到颗粒A；

步骤(2)，在所述颗粒A中加入第一份量的润滑剂并混合均匀，得到第三混合物，采用干压法将第三混合物压制成薄片，将所述薄片破碎后整粒，制得颗粒B；

步骤(3)，在所述颗粒B中加入第二份量的润滑剂并混合均匀，获得颗粒C，将所述颗粒C用旋转式压片机压制得到素片，用薄膜包衣粉对所述素片包衣。