[发明专利]牛磺熊去氧胆酸衍生物以及包含其的药物组合物和制剂

说明书

本发明提供一种牛磺熊去氧胆酸衍生物以及包含其的药物组合物和制剂以及制药用途。所述牛磺熊去氧胆酸衍生物具有式(I)所示结构。与TUDCA相比，本发明提供的具备式(I)所示结构的化合物或衍生物具有更好的促进胆汁分泌的效果，且具有促总胆汁酸分泌的作用，以及具有较高的对FXR的激活活性。

技术领域

本发明属于医药领域，提供了一种2-[(3，7-二羟基-24-氧代胆甾烷-24-基)氨基]-乙烷磺酸衍生物，以及含有此类化合物的药物组合物或制剂及其在药物中的用途。

背景技术

牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)，化学名为2-[[(3α，5β，7β)-3，7-二羟基-24-氧代胆甾烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物。TUDCA是熊胆汁的有效成分。TUDCA是一种亲水性胆酸，能减少肝脏对胆固醇的分泌，降低胆汁中胆固醇的饱和度，刺激胆汁酸的分泌，增加胆固醇在胆汁中的溶解度，促进胆固醇胆石溶解或防止胆固醇胆石的形成。另外可以增加胆汁分泌量，松弛胆管口括约肌产生利胆作用。

牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)最早在熊胆中发现的，是其中主要的胆汁酸。目前可以例如通过熊去氧胆酸(UDCA)的羧基与牛磺酸的氨基之间缩水而成。牛磺熊去氧胆酸胶囊1991年由意大利的贝思迪药厂研发成功，首次在意大利以商品名taurolite上市。2007年进入中国，以商品名滔罗特在中国销售。临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎等。TUDCA与熊去氧胆酸相比，溶石速度加快、全溶率提高，并且可作为胆结石形成的预防剂(Hofmann AF.,The continuing importance of bile acids in liver and intestinaldisease,Arch Intern Med 1999 Dec 13；159(22):2647-58.)。

天然胆汁酸为法尼醇X受体最活跃的生理配体，参与了许多生理和病理过程。

胆汁酸受体(bile acid receptor，BAR)，又称法尼醇X受体(Farnesoid XReceptor，FXR)，是核受体(Nuclear Receptor)家族的一员。它主要表达在肠道系统之中，参与胆汁酸代谢与胆固醇代谢等重要环节。FXR激活的主要功能之一是抑制胆固醇7α羟化酶(cyp7A1)，这是胆固醇合成胆汁酸的速率限制酶。胆汁酸(例如牛磺熊去氧胆酸)的受体，通过调控参与胆汁酸代谢的基因表达，可以维持胆汁酸在体内的平衡。

肝脏和肠道中的FXR依赖过程被认为是人类疾病的治疗靶点(Rizzo G,Renga B,Mencarelli A,Pellicciari R,Fiorucci S(September 2005).Role of FXR inregulating bile acid homeostasis and relevance for human diseases.Curr.DrugTargets Immune Endocr.Metabol.Disord.5(3):289–303.)。胆汁酸受体激动剂可以开发成治疗非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝硬化、肝纤维化、糖尿病、胆结石、原发性胆汁性肝硬化、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症等的药物。

现有技术还报道了TUDCA具有细胞保护和抗细胞调亡作用(Amaral JD,Viana RJ,Ramalho RM,Steer CJ,Rodrigues CM.Bile acids！regulation of apoptosis byursodeoxycholic acid.J Lipid Res 2009 Sep；50巧)：1721-34)。TUDCA是有效的神经保护药物(Duan WM,Rodrigues CM,Zhao LR,Steer CJ,Low WC.Tauroursodeoxycholic acidimproves the survival and function of nigral transplants in a rat model ofParkinson'S disease.Cell Transplant 2002:11(3):195-205.)。