[发明专利]苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.苯并吲哚类双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，具有如通式(I)所示的结构即BET蛋白配体-连接子-E3泛素化连接酶配体，所述BET蛋白配体为能结合BET蛋白的苯并吲哚酮类化合物，E3泛素化连接酶配体为结合Cereblon蛋白或VHL蛋白的化合物，连接子A-L-B为连接BET蛋白配体与E3泛素化连接酶配体两部分的结构单元。

2.根据权利要求1所述的中任一种双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述双功能分子具有如下通式(II)所示的结构：

其中，通式(II)所示的化合物中：

R¹表示氢、烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；

Ar表示苯基、联苯、芳基或者Het；其中苯基、联苯、芳基或者Het，可任选被以下基团取代：卤素、-CN、-OH、-CF₃、OCF₃、-OR²、-SH、-SR²、-NH₂、-NHR²、-NR²₂、-NHCOR²、-NHSO₂R²、-NRSO₂R²、-COR²、-COOR²、-CONHR²、-CON(R²₂)、-CONH(CH₂)_1-10N(R²₂)、-CONR²₂、-CON(R²₂)O、-CONH(CH₂)_1-10N(R²₂)O、-CON(R²₂)NR²、-CON(R²₂)NCOOR²、-CONH(CH₂)_1-10N(R²₂)NR²、-CONH(CH₂)_1-10N(R²₂)NCOOR²；

A表示卤素、氰基、Het、R²、-COR²、-CONR²Het、-COR²Het、-CONHHet、-COOHet、-NHR²、-NH(CH₂)_1-10Het、-NH(CH₂)_1-10OR²、-NH(CH₂)_1-10NR²₂、-NHCOOR²、-NHCOOHet、-NHCONHR²、-NHCONHHet、-OR²、-O(CH₂)_1-10NR²₂、-O(CH₂)_1-10Het或-O(CH₂)_1-10OR²；

B表示O、S、NH、CONH、CH₂、CH_1-10CONH、NHCOCH_1-10或NHHet；

X表示CO、CH₂、C₂H₄、C₂H₂、S或CH₂CO；

G表示H、烷基、OH或CH₂Het；

L表示为脂肪族链、芳香链、非线性链、包含1-5个3-10元饱和杂环或芳香杂环结构链、或包含1-5个杂原子N、S或者O的烷基链；

R²表示氢原子、烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；

所述芳基为含苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其苯基、萘基、苊基或四氢萘基上均可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、含苯基的碳环、含萘基的碳环、含苊基的碳环、含四氢萘基的碳环或Het；

所述Het均选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基或苯并[d][1,3]二氧戊环基的双环杂环；各单环杂环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、C₃-C₈的脂肪族碳环、四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基；

所述烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；

所述烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；

所述烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氮取代；

所述卤素为选自氟、氯或溴。