[发明专利]一种选择性β1-肾上腺素受体抑制剂及其在制备心血管疾病药物中的用途

说明书

本发明提供了一种具有选择性β1肾上腺素抑制活性的式(I)化合物，其化学名称为克罗烷‑3,12E‑二双键‑15,16‑二甲酸。所述式(I)化合物具有选择性的β1‑肾上腺素受体抑制活性，其对β1受体的抑制活性是β2受体的六倍以上，可以有效治疗包括高血压、心肌缺血、心脏肥大、冠心病、心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、心力衰竭、心绞痛在内的心血管疾病，并且避免了非选择性β肾上腺素受体抑制剂的副作用。本发明还涉及式(I)化合物药学上可接受的盐，包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物、制剂，以及这些化合物、组合物在制备治疗心血管疾病药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种β1-肾上腺素受体抑制剂，及其药学上可接受的盐，以及包括所述β1-肾上腺素受体抑制剂的药物组合物。

背景技术

心血管疾病是全世界发病率和死亡率的一个重要原因，据世界健康组织(WHO)统计，心血管疾病导致的死亡大多数发生在中等收入以下国家。并且WHO预测，心血管疾病将成为发展中国家的主要死亡原因，因此，现在迫切需要对心血管疾病的治疗和预防。β肾上腺素受体抑制剂是多年临床实验证明有效的一种治疗心血管疾病有效的药物。β肾上腺素受体可以分为3个亚型(β1、β2和β3)。β1受体主要分布于心脏、占β肾上腺素受体的75-80％，与心肌收缩力有关。β2受体主要分布于肺脏、干燥、肾脏、外周血管，和肾上腺素的分泌以及血管、支气管等的平滑肌松弛有关。β3受体主要分布于脂肪组织，与调节脂肪酸代谢有关。肾上腺素受体，在各种组织中影响和分布的研究，随着放射性配体标记技术和分子药理学技术的发展，使肾上腺素受体的深入研究成为可能。β肾上腺素受体抑制剂广泛应用于心血管疾病的治疗，包括高血压、心脏肥大、心肌梗塞、中风、动脉硬化、心力衰竭、心绞痛。

β肾上腺素受体抑制剂用于治疗心血管疾病的主要机理在于阻断心脏的β1肾上腺素受体，减小心脏收缩力和速率，进而减少动脉血压和心脏负荷。此外，肾脏β1肾上腺素受体阻断抑制肾素的释放，进而减少血管紧张素II和血浆醛固酮水平。不同的β肾上腺素受体抑制剂在药效动力学和药代动力学特性方面也有明显不同。

第一代β肾上腺素受体抑制剂药物，比如普萘洛是非特异性的，它同时阻断β1和β2受体，光广泛应用于高血压患者，但是实验证明会产生很多不良反应，主要是由于β2肾上腺素受体被阻断，对呼吸系统产生不良影响。第二代β1肾上腺素受体抑制剂，比如阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔，对β1受体具有较高的亲和力，但是在高剂量下特异性基本丧失。其中美托洛尔无β受体激动作用，几乎没有膜稳定作用；比索洛尔、阿替洛尔在高剂量仍具有β1受体选择性，无内在拟交感活性和膜稳定活性。第三代β1肾上腺素受体抑制剂，比如拉贝洛尔、布新洛尔、卡维地洛和奈必洛尔，各有其优缺点。因此需要开发一类对β1受体具有特异性阻断的抑制剂，具有更高β1受体选择性和低的不良反应的活性化合物。

海南暗罗(Polyalthia laui)为番荔枝科暗罗属(Polyalthia)植物,是一种乔木。该属植物全球大约有120余种,主要分布于从泰国、越南、印度到菲律宾的热带和亚热带地区.我国有17种,主要产自与台湾、海南、广东等南部地区。海南暗罗是海南的特有物种,一直以来对治疗痛经、梅核气、气滞腹痛等疾病有较好的疗效。截至目前,国内外学者已从暗罗属植物中得到二萜类、三萜类、番荔枝内酯类、生物碱等多种化学成分，具有多种已知的医药用途。其中式(I)所示的克罗烷-3,12E-二双键-15,16-二甲酸是一种克罗烷型二酸类衍生物。

据报道，其对肺腺细胞(A549)和乳腺癌细胞(MCF-7)的生长抑制活性。本申请发明人在研究肾上腺素β受体抑制剂的过程中，预料不到的发现该化合物具有优异的选择性β1-肾上腺素受体抑制作用，有望作为β1-肾上腺素受体抑制剂的药物，用于治疗心血管疾病。此类化合物，以及其药学上可接受的盐作为选择性β1-肾上腺素受体抑制剂，以及作为活性化物用于治疗心血管疾病未见报道。

发明内容