[发明专利]利伐沙班、合成及精制方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，提供了利伐沙班的合成及精制方法，合成方法包括：1)在碱性体系下，4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮(LF‑II)与5‑氯噻吩‑2‑甲酸(SMI)发生缩合反应，制得利伐沙班粗品；精制方法进一步包括2)将利伐沙班粗品和醇溶液在室温下搅拌析晶，获得高纯度的精制品，且符合要用晶型要求，整个制备过程操作简单，收率高，污染小，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及利伐沙班的合成和精制方法。

背景技术

利伐沙班(I)，英文名：Rivaroxaban。其化学名称为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其分子式为：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S。

利伐沙班是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效选择性Xa因子抑制剂，2008年在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2009年6月在中国正式上市，2011年7月获得美国FDA批准上市。利伐沙班是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，它能高度选择性地直接抑制呈游离或结合状态的Xa因子，产生抗凝作用，其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。利伐沙班也是防治静脉血栓的药物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。

利伐沙班的合成常以4-{4[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮或其盐酸盐(LF-II)与5-氯-2-酰氯噻吩或其衍生物反应制备而得。

具体如下：

专利CN102786516B以甲苯和水为溶剂，将5-氯-2-酰氯噻吩与化合物在碱性条件下反应，，用乙酸重结晶得到利伐沙班，乙酸具有毒性和腐蚀性。

专利WO2012035057A合成方法是将化合物的硫酸盐溶于混合液(丙酮和水)，然后滴加5-氯-2-酰氯噻吩的甲苯溶液。反应结束后将析出的固体抽滤，丙酮洗涤2次，经干燥得到白色固体。

专利WO2012159992A将化合物的盐酸盐溶解于四氢呋喃中，三乙胺做缚酸剂，滴加5-氯-2-酰氯噻吩(30％甲苯)溶液。

上述专利所使用的原料5-氯-2-酰氯噻吩含有酰氯基团，与肼类化合物一样，已被证实具有潜在的遗传毒性和致癌性，并对设备有很强的腐蚀性。专利WO3013118130以硼酸或其衍生物为催化剂，化合物与5-氯-噻吩-2-甲酸进行缩合反应。但反应时间长，收率低，并且硼酸及其衍生物价格较高，无成本优势。

专利CN104650057A以CDMT或TCT为缩合剂，NMM为缚酸剂，在DMF中化合物与5-氯-噻吩-2-甲酸进行缩合反应。反应液加到水中打浆，但需要冰浴析晶，增高了温度控制成本，并且溶剂DMF与互溶，在水中打浆，易造成DMF残留，给后续干燥除杂增加了麻烦。

专利CN102250076A采用柱层析进行精制，生产成本高，操作繁琐。专利CN200480040552后处理精制条件比较高，需要加热至100℃以上，增加耗能，安全性低，并需要重复精制才能得到合格样品。CN1906191B重结晶使用乙酸做溶剂，在GMP车间的使用中受到较大限制，对设备和操作人员都有不利影响。DMF和DMSO在成品中残留也不宜除去，且毒性大，环境不友好。

为了解决上述的问题，本发明提供了一种利伐沙班的合成和精制方法。本发明的方法操作简单，原料低毒易得，后处理简单，避免溶剂残留，收率和纯度高，适合大规模工业化生产。