[发明专利]一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型Ⅲ及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型Ⅲ及其制备方法和应用，可有效解决晶型Ⅲ的制备，改变结晶度，进一步增加在水溶液中的稳定性和药用价值的问题，方法是，将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸前体分子溶解在1,4‑二氧杂环乙烷中成溶液，然后在0‑5℃将该溶液加到盐酸溶液中，加热到55℃，室温搅拌10小时，再冷却到0‑5℃，用NaOH调PH值，继续搅拌，过滤，滤饼用甲醇洗涤，过滤，干燥，得到的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸无固定型固体加入到溶剂中溶解，室温下搅拌，过滤，滤饼真空干燥，得到晶型Ⅲ；本发明方法制备的晶型Ⅲ具有很好的水溶性，在水溶液中有非常好的稳定性，适合制备药物制剂或药物组合物，进而制备成抗菌药物，开拓了抗菌药物的新途径。

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型Ⅲ及其制备方法和应用。

背景技术

由于抗生素在家禽饲料和人类疾病中的滥用，造成细菌耐药问题日益严重，人类在未来若干年将面临超级细菌的挑战，并导致无药可用的状况。由此，各国加大了新型抗菌药物研发的投入，并在最近几年取得了可喜的成绩，包括，中国专利CN106478723B公开的，一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B及其制备方法和应用，化学结构式如式(1)所示：

公开的资料显示，式(1)所示的化合物较同类化合物具有更强的体内外抗菌活性，更好的药物代谢活性和更低的药物毒性。

但研究发现，该分子结构式的晶型不同，性能并不相同，药效也不相同，特别是结晶度不同，在水溶液中的稳定性也不相同，达到的药用效果也不相同，因此，由于小分子化学药物的晶型对药物的活性和稳定性有重要的影响，本发明通过优化结晶的方法制备得到所述的一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型Ⅲ。所述的一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型Ⅲ具有结晶度高，在水溶液中的稳定性好，适合制备药物制剂或药物组合物，进而更适宜制备成抗菌药物，但至今未见有公开报道。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型Ⅲ及其制备方法和应用，可有效解决晶型Ⅲ的制备，改变结晶度，进一步增加在水溶液中的稳定性和药用价值的问题。

本发明解决的技术方案是，一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型Ⅲ在X-射线衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：5.4±0.2°、8.6±0.2°、10.9±0.2°、12.4±0.2°、16.8±0.2°、20.0±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、22.3±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°、24.9±0.2°、26.2±0.2°、27.4±0.2°、29.8±0.2°，其化学结构式为：

该晶型Ⅲ的制备方法包括以下步骤：

(1)、将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸前体分子溶解在1,4-二氧杂环乙烷中成溶液，然后在0-5℃将该溶液加到盐酸溶液中，将反应混合物加热到55℃，于室温搅拌10小时；将反应混合物冷却到0-5℃，用NaOH调PH值，继续0-5℃搅拌1小时，过滤，滤饼用10体积的甲醇于10-20℃洗2小时，过滤，干燥，得到噁唑烷酮类抗菌药物游离酸无固定型固体；

(2)、将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸无固定型固体加入到溶剂中溶解，室温下搅拌10-80小时，过滤，将滤饼在40-60℃真空干燥16-36小时，得到所述的晶型Ⅲ；

所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、2-丁酮、乙腈、丙酮、水、乙酸乙酯、甲苯中的一种。

所述噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型Ⅲ在制备抗菌药物中的应用。

所述的药物包括噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型III以及一种或多种可药用的载体