[发明专利]一种基于CRBN配体诱导CDK4/6降解的化合物及其制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一种基于CRBN配体诱导CDK4/6降解的化合物，包括下式I所示的化合物及其药学上可接受的盐和水合物。本发明还公开了所述化合物的制备方法和所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。所述化合物仅需较少用量即可诱导CDK4/6降解，能减轻对人体的毒副作用；还能表现出优异的CDK4/6降解作用和抗癌活性，其抗癌效果优于CDK4/6抑制剂，可用于预防或/和治疗多种癌症，在医药领域具有巨大的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化合物合成领域，具体涉及一种基于CRBN配体诱导CDK4/6降解的化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

Cereblon是由人类CRBN基因编码的蛋白，CRBN同源基因是高度保守的，这表明它在生理学中的重要性。Cereblon与损伤DNA结合蛋白1(DDBl)、Cullin-4A(CUL4A)以及Cullin-1调节器(ROCI)组成E3泛素连接酶复合体，该复合体能泛素化一系列蛋白，但具体机制尚不清楚。Cereblon泛素化靶蛋白导致成纤维细胞生长因子8(FGFB)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)增多，说明泛素化酶复合体对于胚胎肢体生长十分重要。

研究表明：来那度胺具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等多重作用，且来那度胺可以结合cereblon，从而引发转录因子lkaros(IKZFl)和Aiolos(IKZF3)的泛素化和降解，这些转录因子对于多发性骨髓瘤的生长极其重要。在目前的多发性骨髓瘤的治疗中，高表达的cereblon与泊马度胺或类似药物的疗效密切相关。

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinases，CDKs)是与细胞周期进程相对应的一套Ser/Thr激酶系统，各种CDK沿细胞周期时相交替活化，磷酸化相应底物，使细胞周期事件有条不紊地进行下去。其在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用，首次由Tim Hunt、Paul Nurse和Leland H.Hartwell发现，并因此获得了2001年的诺贝尔生理学/医学奖。CDK是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CDK通过对丝氨酸/苏氨酸蛋白的化学作用驱动细胞周期，和周期蛋白cyclin协同作用，是细胞周期调控中的重要因子；CDK4/6与细胞周期蛋白D(cyclin D)，可磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb)继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。

CDK4/6抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁。临床前数据表明：CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。CDK4/6的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有CDK4/6R的过表达。因此其已成为有效的抗肿瘤靶点，多个CDK4/6抑制剂已经上市用于多种癌症的治疗。

但是，抑制CDK4/6往往需要将药物长期维持在较高的浓度，有可能造成严重的副作用。因此，亟待开发一种在较少药物使用剂量条件下，仍具有较好的抗肿瘤效果的新型CDK4/6蛋白降解靶向联合体。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种基于CRBN配体诱导CDK4/6降解的化合物及其药物组合物，该化合物不仅具有优异的CDK4/6降解作用和抗癌活性，还能减轻对人体的毒副作用，可用于制备抗肿瘤药物。

本发明的目的还在于提供了上述化合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供了上述化合物或其药学上可接受的盐和水合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供了具有下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐和水合物:

其中，n为1～10的整数。