[发明专利]硝酸酯类NO供体型他汀衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种硝酸酯类NO供体型他汀衍生物及其制备方法，属于药物化学合成技术领域，具有如下通式所示的结构式：其中，R为他汀残基；并且包括邻位、间位和对位三种连接类型；本发明选择了他汀药物与NO供体“杂交”，NO和他汀药物均对动脉粥样硬化有良好的治疗作用，有效地避免了二者作用机制不匹配的问题；本发明选择了4‑香豆酸作为连接基，可以有效地增强药物的疗效,经过对NO供体型他汀衍生物体外释放活性的初步测试,发现本发明的硝酸酯类NO供体型他汀衍生物均可有效释放NO，4h能达到1.0mg/L以上；为NO供体抗动脉粥样硬化药物的开发做出了有益的尝试。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及硝酸酯类NO供体型他汀衍生物及其制备方法。

背景技术

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心脑血管疾病的主要病理基础，目前研究发现一氧化氮(NO)和他汀类药物对改善动脉粥样硬化有着积极的作用。

NO作为信使物质和效应分子在心血管、免疫、神经等系统中发挥重要生理功能。NO除了具有血管舒张活性，还具有抑制血小板聚集、阻碍平滑肌细胞增殖和免疫调节等生物活性。因此对高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病的治疗有重要意义。

他汀类药物是一类能通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)的还原酶活性而降低LDL胆固醇的药物。这类药物具有多效性(Pleiotropic effects)，除降脂作用外还具有改善血管舒张功能、减少血管炎症和氧化应激损伤、抑制血栓形成和血小板聚集、阻止血小板和白细胞向血管内皮的粘附、稳定粥样硬化易损斑块、促进新血管形成的功能。

NO供体型药物是近年来新药研发的一个热点，在其开发过程中主要采用了一种分子“杂交”(Hybrids)技术，将NO供体和某一种药物通过成酯或形成酰胺的方式结合为一个分子，得到的“Hybrids”化合物能够同时具有两个作用位点，因而药效增强。

目前NO供体型药物主要涉及心血管系统药物、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物和抗过敏药物等，并已有1个NO供体型抗心衰药Bidil于2005年在美国上市,10多个处于不同临床研究阶段，而关于调血脂抗动脉粥样硬化药物方面的研究报道的较少。

NO供体型药物的研究进展令人鼓舞。硝酸酯类NO供体型药物是研发最早的NO供体型药物，并已有一个药物BiDil(bye-DILL)上市销售。

而采用他汀类药物与硝酸酯类NO供体杂合的研究报道已有，比如公开号为CN1794987A的中国专利，但是，目前在NO释放率方面还未见报道。

对于这类型药物，药物的设计中需要注意的是双重作用的药物两者之间的平衡,NO的释放必须与另一作用机制精确地匹配,才能发挥它们最大的药代动力学和药效学优势。如何才能使两种药效平衡,达到最佳疗效，这也是目前所面临的挑战性难题，是本领域一直试图解决但是仍未解决的问题。

发明内容

本发明的目的之一，就在于提供一种硝酸酯类NO供体型他汀衍生物，以解决上述的问题。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种硝酸酯类NO供体型他汀衍生物，具有如下通式所示的结构式：

其中，R为他汀残基；并且包括邻位、间位和对位三种连接类型。

作为优选的技术方案：所示他汀残基选自辛伐他汀残基、阿托伐他汀残基、匹伐他汀残基和瑞舒伐他汀残基中的一种，分别具有如下结构：

具体而言，上述优选的化合物结构式如下：

本领域技术人员公知是，上述的o,m,p分别代表邻位、间位和对位。