[发明专利]一种利用树脂制备去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的方法及树脂的新应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种他唑巴坦合成中间产物‑去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的制备方法以及树脂在制备M7中的应用。本发明所述方法包括：(1)将氯甲基青霉烷酸二苯甲酯(M6)溶于有机溶剂中；(2)向反应釜中加入1H‑1,2,3‑三氮唑，树脂，纯化水；(3)经保温反应得到M7。本发明首次在制备M7的方法中采用阴离子树脂作为催化剂，大幅度提高了反应速率，从而缩短反应时间，树脂无毒无害，安全可靠，使用达到一定批次后，可进行再生，进一步降低生产成本。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利用树脂制备去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的方法及树脂在制备M7方法中的新应用。

背景技术

他唑巴坦，化学名：[2S-(2α,2β,5α)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3,-三唑-1- 甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环(3,2,0)-庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，结构式为：

他唑巴坦是一种新型、广谱、高效的青霉烷砜酸类β-内酰胺酶抑制剂，是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂，最先由日本大鹏药品公司于上世纪八十年代中期开发成功，上个世纪90年代初上市的药物。同已有的β- 内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦相比，该药具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等特点，而且与氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林等抗生素联用均取得了极其有效的协同作用。因此，在第三十届国际化疗会议上它被评为最有前途的β-内酰胺酶抑制剂，临床上用于治疗局部感染及败血症等。

由于其上市以来表现出极为优异的市场前景，它的合成研究一直是热点领域。关于其合成路线报道繁多，但良莠不齐，即使是当前广泛用于工业生产的工艺技术也存在亟待解决的问题，可以进一步提高改进。

他唑巴坦的合成以起始原料的不同来划分共有三条合成路线，分别以青霉素G钾盐、舒巴坦和6-氨基青霉烷酸(6-APA)为起始原料，工业上已经验证以6-APA作为起始原料工艺路线为最优路线。根据现有文献和专利可知，目前针对他唑巴坦合成工艺的研究，主要在于其中间体合成方法的差异，尤其是在反应中引入三氮唑环的环合反应即制备关键性中间体M7(即去氧他唑巴坦二苯甲酯)，其合成方法和产品质量是影响最终产品的关键，也是目前研究者中针对他唑巴坦研究的主要方向。

合成M7的方法主要分为两种，(1)叠氮化合物环加成法(2)直接引入侧链法。方法(1)是使用叠氮化物NaN₃和乙炔，经过叠氮化、炔环化反应引入三氮唑环，工艺简单，产品纯度和产率较好，国外最早发明了这种方法，但该反应合成过程中使用到叠氮化钠和乙炔这两种易燃易爆物质，炔环化合加成过程需要高温高压，安全性低，已见不少关于该工艺安全事故的报道。而且叠氮反应过程中有大量六元环杂质生成，影响总收率，该工艺路线在国内较为少见。方法(2)在M6(氯甲基青霉烷酸二苯甲酯) 分子中直接引入三氮唑侧链，该方法工艺路线短，安全性高。目前他唑巴坦的研究基本上也是为了改良生产中用到的乙炔高压合成三氮唑环的步骤，解决生产中的安全隐患。而直接连接三氮唑侧链方法在安全性，经济性方面都有着显著优势，其一直是他唑巴坦合成研究者们优化工艺的的策略。

引入三氮唑的环合反应，是一个亲核取代反应，即M6(氯甲基青霉烷酸二苯甲酯)的卤素原子被三氮唑取代，根据专利、文献报道，现有方法中直接引入三氮唑环的方法主要有直接反应法、弱碱性盐(NaHCO₃、 KHCO₃)催化法、NaI取代法、相转移剂催化法、汞盐催化法等方法，上述方法都存在不少缺陷。

(M6-M7反应方程式)