[发明专利]一种以龙胆为原料制备龙胆碱注射液的方法及其应用

说明书

一种可用于抗惊厥和具有脑保护作用的龙胆碱注射液，所述注射液由以下组分构成：龙胆碱结晶粉末5‑10份，助溶剂6‑15份，抗氧化剂1‑5份，渗透压调节剂50‑120份，水1000份；其制备工艺特征在于以抗坏血酸或酒石酸为助溶剂，能够提高龙胆碱的溶解度，同时能够有效提高龙胆碱的稳定性，从病理切片角度(超微结构变化、细胞器变化)研究发现龙胆碱确有明确的脑损伤保护作用。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种以龙胆为原料制备龙胆碱注射液的方法及其应用。

背景技术

高热惊厥又称热性惊厥，是小儿时期最常见的一种惊厥性疾病，频繁或长时间高热惊厥发作可以造成婴幼儿中枢神经系统损伤，并对远期的惊厥易感性、学习记忆功能造成影响。目前，高热惊厥的仍缺乏理想的治疗药物：地西泮是抗惊厥首选药物，但一次用药难以完全控制惊厥，反复应用易导致呼吸抑制，并伴有依赖性及戒断症状等。苯巴比妥钠作用时间长，副作用小，两者联合用药可取长补短，但长期应用仍会产生依赖性。

从祖国医学角度而言，高热惊厥属于急惊风范畴，治法上以清热、豁痰、镇惊、熄风为基本法则。中药龙胆为东北道地药材，价格低兼，安全性好，是清肝胆湿热，泻下焦郁火之常用中药，《本经》所载龙胆“主惊痫”。以龙胆为主要药物的诸多复方制剂如凉惊丸、当归龙荟丸如是治疗小儿惊厥的有效手段。龙胆碱是龙胆苦苷在碱性条件下转化而来，有报道表明，龙胆苦苷进入体内降解后迅速生成龙胆碱。申请人研究表明，龙胆碱具有抗惊厥作用，相比地西泮\苯巴比妥钠等药物，具有更可靠、更安全的优势；另一方面，龙胆碱尚具有解热、脑损伤保护等作用，可对针对高热引起的惊厥，起到病前预防疾病发生、病中抗惊止惊、病后缓解损伤等多方面的作用，具有一定的优势。

龙胆为常用清热镇惊中药，其主要药效成分为龙胆苦苷，现代研究表明，其主要药效成分为龙胆苦苷，其衍生龙胆碱具有抗炎、镇痛、降压、降血糖的效果。目前研究文献主要以秦艽为原料制备龙胆碱，以龙胆苦苷为代表的环烯醚萜苷能在一定条件下转化为龙胆碱。一方面原料价格较为昂贵，另一方面当前对于龙胆碱药理药效的研究尚不充分。

当前用于制备龙胆碱的原料药材秦艽资源紧缺，造成原料市场价格居高不下，寻求一种能够降低成本的原料，对于龙胆碱的产业化具有重要价值。

龙胆碱溶解度差是制约临床给药的重要因素，如何提高其溶解度以便于给药的问题亟待解决。

发明内容

由于龙胆碱具有较强的亲脂性，水溶性极差，不便于幼儿高热惊厥时给药，本发明提供了一种以龙胆为原料制备龙胆碱注射液的方法及一种安全有效的、可供肌肉注射的注射液，以提高其生物利用度，提高其抗惊厥、脑损伤保护作用。

本发明的一个目的是提供一种龙胆碱注射液，注射液由以下组分构成：龙胆碱结晶粉末5-10份，助溶剂6-15份，抗氧化剂1-5份，渗透压调节剂50-120份，水1000份；所述助溶剂为抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、盐酸、磷酸中的一种或其任意组合；所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的一种或其任意组合；所述渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、木糖醇或氯化钠中的一种或其任意组合。

所述注射液制备步骤如下：

(1)取80％注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；

(2)向步骤(1)得到的溶液中加入龙胆碱结晶粉末，搅拌，完全溶解；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入渗透压调节剂，搅拌溶解，补足注射用水，用0.5％的活性炭搅拌吸附；

(4)采用三级过滤处理的方式进行脱炭：

第一级过滤，采用板框压滤机对药液进行过滤处理；

第二级过滤，采用细号沙滤棒对一级过滤后的药液进行过滤处理；