[发明专利]一条制备非罗考昔的方法

说明书

本发明涉及一条制备非罗考昔的方法,具体涉及使用偶联反应最后一步引入甲基磺酰基,规避了使用硫醚作为起始物料(或中间体)的缺陷。

技术领域

本发明属于合成原料药技术领域，具体涉及非罗考昔的制备。

背景技术

非罗考昔,又名Firocoxib、普维康,是由法国梅里亚有限公司原研开发并于2004年7月被美国FDA批准的一种非处方药，属于非甾体抗炎药(NSAIDs)的一般药物类别，在国外商品名为和非罗考昔是一种考昔类非甾体抗炎药物，可通过抑制称为前列腺素的化合物的合成来抑制炎症和疼痛。FDA批准非罗考昔可用于治疗马和犬类骨关节炎以及由临床手术引起的急慢性疼痛和炎症。与其他诸如布洛芬，阿司匹林和萘普生不同的是，非罗考昔可以高选择性的抑制细胞酶环氧化酶-2(COX-2),口服后能够在体内快速吸收。

非罗考昔化学名为3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，具体结构如下：

专利US6020343和US5981576报道了非罗考昔的合成方法。专利以2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮和2-(环丙基甲氧基)乙酸作为起始物料，首先通过将硫醚氧化得到2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮，然后通过缩合反应得到2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代丙-2-基2-(环丙基甲氧基)乙酸酯中间体。最后在DBU条件下构建呋喃酮环完成非罗考昔的制备。该方法由于起始物料是一个硫醚，不仅在制备该硫醚时会有恶臭味道，且在运输和使用该中间体时也有恶臭味，不仅对操作人员的防护要求高，且对大气环境污染防护要求也高。具体的合成路线如下：

专利CN105859664公开了一条制备非罗考昔的方法,该方法与专利US6169188类似,具体为2-溴-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮首先被氧化为2-溴-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮中间体,然后在DIPEA作为碱的条件下和2-(环丙基甲氧基)乙酸发生亲核取代反应实现2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代丙-2-基2-(环丙基甲氧基)乙酸酯的制备,后者最后同样通过DBU条件下构建呋喃酮环完成非罗考昔的制备。该方法同样不能规避制备硫醚时、使用硫醚和运输硫醚时会有恶臭味道，对操作人员和大气环境污染的防护要求高等问题。该方法的具体合成路线下：

鉴于目前公开的制备非罗考昔的方法都涉及使用硫醚的缺陷，因此开发新的适合产业化、规避目前制备非罗考昔的缺陷的方法具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备非罗考昔的新方法，该方法的关键在于最后步骤通过偶联反应引入甲磺酰基，从而规避使用硫醚的缺陷。

本发明的合成路线如下：

本发明第一步为起始物料2-羟基-1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-1-酮在碱和溶剂条件下与2-(环丙基甲氧基)乙酰氯发生反应，实现式I化合物的制备。

第一步反应使用的碱包括三乙胺，N,N-二甲基乙基胺，DMAP,N-甲基吗啉。

第一步反应使用的溶剂包括CH₂Cl₂,EtOAc,THF,2-MeTHF,CH₃CN,Dioxane,DMF。

反应第二步为式I化合物在DBU和溶剂存在下加热反应，实现4-(4-溴苯基)-3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(式II)的制备。

第二步反应使用的溶剂包括三氟醋酸异丙酯与甲苯、三甲苯、二甲苯的混合溶剂。