[发明专利]一种黄体酮制备方法

说明书

本发明公开了一种黄体酮制备方法，以4‑雄烯二酮为主要原料，依次经过缩合、醚化、还原、甲基化、水解反应制得黄体酮，该黄体酮制备方法，制备过程中选用的酸试剂、碱试剂、甲基化试剂等等，且生产原料稳定，制备简单，成本低，且制备过程中各步骤独立性较强，操作简便，适合工业化操作，并且制备过程中产生的化合物性能稳定，不易产生分解，从而影响制备的效率，另外制备选用的路线为缩合、醚化、还原、甲基化、水解，无需额外的脱水处理，且酸碱的中和作用，既经济又环保，有利于工业化生产，且还避免了使用带有剧毒的使用。

技术领域

本发明属于黄体酮的制备技术领域，具体涉及一种黄体酮制备方法。

背景技术

黄体酮(Progesterone)是最重要的天然孕激素，于1934年从孕尿中分离出来，确定其结构为Δ4-3-酮孕甾烷。黄体酮对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持性周期及保持妊娠等起重要的作用，也是女用甾体口服避孕药的主要成分，在临床上具有十分重要的用途；同时，黄体酮还是皮质激素、雄激素和雌激素的前体，推动了甾体激素药物的研究。

目前目前，黄体酮的工业化生产工艺是以双烯醇酮醋酸酯为原料，经氢化、水解、沃氏氧化、预处理、精制等步骤，制得黄体酮精品。上述工艺中对双烯醇酮醋酸酯的氢化反应，是以乙醇作溶剂，活性镍作催化剂，在34~36℃温度条件下氢化反应3.5小时，也有生产厂家将氢化温度提高到50±3℃反应5小时，这种采用高温氢化反应，反应时间长，易发生副反应，且制备过程中路线较为麻烦，在工业生产中的成本高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种黄体酮制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种黄体酮制备方法，以4-雄烯二酮为主要原料，依次经过缩合、醚化、还原、甲基化、水解反应制得黄体酮，其制备方法包括以下步骤：

S1，缩合反应：在碱的作用下4-雄烯二酮与磺酰基甲基异氰化合物发生缩合反应生成4-雄甾-3-17-甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物；

S2，醚化反应：将上述制得的4-雄甾-3-17-甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物在酸的催化下与C3位羰基发生醚化反应得到4-雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物；

S3，还原反应：将S2得到的4-雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物在还原剂的作用下还原成4-雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-甲酰胺基磺酰基甲基化合物；

S4，甲基化反应：将S3制得的4-雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-甲酰胺基磺酰基甲基化合物经甲基化试剂发生甲基化反应制得4-雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-20-异氰基-20-磺酰基化合物；

S5，水解反应：将S4中得到的4-雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-20-异氰基-20-磺酰基化合物经水解反应得到黄体酮。

优选的，S1中，磺酰基甲基异氰化合物还可以用甲苯磺酰甲基异氰化合物来代替，且磺酰基甲基异氰化合物优选TosMIC试剂，且磺酰基甲基异氰化合物或甲苯磺酰甲基异氰化合物与4-雄烯二酮的摩尔比为1-1.5:1。

优选的，S1中，在碱的条件下所选用的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和仲丁基锂中的任一种或多种组合，且所用溶剂选用2-甲基四氢呋喃、苯和甲苯中的一种或多种。

优选的，S2中，在醚化反应中所用的酸为硫酸、盐酸、高氯酸、对甲苯磺酸和苯磺酸，优选对甲苯磺酸和苯磺酸。

优选的，S3中，还原剂为Pd/H2、Ni/H2、硼氢化盐、四氢铝锂或硼烷，其中硼氢化盐为硼氢化钠，硼氢化钾和硼氢化钙中的任一种，且反应用的溶剂为甲醇、无水乙醇和四氢呋喃中的一种或多种的混合溶剂。