[发明专利]一种黄体酮制备方法

权利要求书

1.一种黄体酮制备方法，其特征在于：以4-雄烯二酮为主要原料，依次经过缩合、醚化、还原、甲基化、水解反应制得黄体酮，其制备方法包括以下步骤：

S1，缩合反应：在碱的作用下4-雄烯二酮与磺酰基甲基异氰化合物发生缩合反应生成4-雄甾-3-17-甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物；

S2，醚化反应：将上述制得的4-雄甾-3-17-甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物在酸的催化下与C3位羰基发生醚化反应得到4-雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物；

S3，还原反应：将S2得到的4-雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物在还原剂的作用下还原成4-雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-甲酰胺基磺酰基甲基化合物；

S4，甲基化反应：将S3制得的4-雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-甲酰胺基磺酰基甲基化合物经甲基化试剂发生甲基化反应制得4-雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-20-异氰基-20-磺酰基化合物；

S5，水解反应：将S4中得到的4-雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-20-异氰基-20-磺酰基化合物经水解反应得到黄体酮。

2.根据权利要求1所述的一种黄体酮制备方法，其特征在于：S1中，磺酰基甲基异氰化合物还可以用甲苯磺酰甲基异氰化合物来代替，且磺酰基甲基异氰化合物优选TosMIC试剂，且磺酰基甲基异氰化合物或甲苯磺酰甲基异氰化合物与4-雄烯二酮的摩尔比为1-1.5:1。

3.根据权利要求1所述的一种黄体酮制备方法，其特征在于：S1中，在碱的条件下所选用的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和仲丁基锂中的任一种或多种组合，且所用溶剂选用2-甲基四氢呋喃、苯和甲苯中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的一种黄体酮制备方法，其特征在于：S2中，在醚化反应中所用的酸为硫酸、盐酸、高氯酸、对甲苯磺酸和苯磺酸。

5.根据权利要求1所述的一种黄体酮制备方法，其特征在于：S3中，还原剂为Pd/H2、Ni/H2、硼氢化盐、四氢铝锂或硼烷，其中硼氢化盐为硼氢化钠，硼氢化钾和硼氢化钙中的任一种，且反应用的溶剂为甲醇、无水乙醇和四氢呋喃中的一种或多种的混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的一种黄体酮制备方法，其特征在于：S4中，甲基化反应中所用到的试剂为碘甲烷，溴甲烷，氯甲、卤甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯或碳酸二甲酯，其中甲基化反应在碱性条件下进行，所用碱可以为氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，且甲基化试剂与还原得到后的试剂摩尔比为1-8:1。

7.根据权利要求1所述的一种黄体酮制备方法，其特征在于：S5中，水解反应在酸性条件下进行，且所用酸可选用无机酸或有机酸，其中无机酸可用硫酸和盐酸，有机酸甲酸或乙酸。