[发明专利]用于动脉粥样硬化易损斑块早期诊断的PET/MRI多模式分子成像纳米探针及其应用

说明书

本发明公开了一种用于动脉粥样硬化易损斑块早期诊断的PET/MRI多模式分子成像纳米探针及其应用。鉴于基质金属蛋白酶(MMPs)与易损斑块的形成及稳定性密切相关。本发明所述的PET/MRI多模式分子成像纳米探针以MMP‑2和MMP‑9为分子成像靶点，以氧化铁纳米颗粒(简称IONP)为核心，在IONP的表面通过NH₂分别与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)可剪切多肽MMPsC的羧基端以及NOTA连接，MMPs可剪切多肽MMPsC的N末端氨基与PEG的羧基连接，⁶⁴Cu通过NOTA偶联到IONP表面，合成了用于构建靶向动脉粥样硬化(AS)易损斑块MMPs且生物安全的新型纳米探针。联合PET/MRI双模态成像与病理分析，活体、动态、实时监测AS易损斑块中MMPs的表达，评价AS斑块的稳定性。为AS易损斑块的诊断提供了一个新的方法。

技术领域

本发明涉及一种动脉粥样硬化(AS)易损斑块的诊疗新方法，特别涉及一种用于动脉粥样硬化易损斑块早期诊断的PET/MRI多模式分子成像纳米探针及其应用。本发明属于医药技术领域。

背景技术

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一类多因素驱动的、隐匿的慢性炎症反应，常累及脑动脉、主动脉、冠状动脉等大中型的肌弹力动脉，进而诱发心脑血管疾病，严重危害人类生命健康。目前对AS的治疗并不十分理想，据统计全球每年心血管疾病死亡人数高达1670余万。近年来我国AS相关疾病的发生率和死亡率逐年攀升。AS易损斑块破裂是导致急性心脑血管事件的主要原因，因此，早期识别易损斑块可以指导临床进行有效的防治AS，降低急性心脑血管疾病的发生率和死亡率。传统的影像技术，并不能反映斑块的病理生理性质，所以也不能有效地识别易损斑块。虽然，目前研究者已利用多种影像学的手段(如血管内超声和光学相干断层成像)对斑块进行负荷和性质成分的研究。然而，这些检查手段都是有创的方法，价格也相对昂贵，难以动态监测易损斑块的发生和发展的过程，并不适合用于易损斑块早期筛查和诊断。目前蓬勃发展的分子成像技术，可以从分子和细胞水平无创动态的观察疾病的发生和发展过程，为AS易损斑块的早期诊断提供了有力的工具。与传统影像学技术主要显示器官发生器质性变化相比，分子成像技术具有“看的早”的特点，能够探查疾病尚未出现器质性改变前的细胞和分子水平的异常变化，为疾病的早期诊断以及发生、发展和转归的评价提供有效的证据，同时还为促进分子生物学技术向临床医学应用的转化构建桥梁。

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)在AS发生发展过程中起着关键作用，它能够降解细胞外基质，促进平滑肌细胞的迁移和增殖，促进粥样斑块“纤维帽”的降解，最终导致粥样斑块破裂，从而产生严重的并发症。有研究证实，在不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛及正常状态下患者内乳动脉中，MMP-9的表达分别为83％、25％及0；易损斑块，尤其是斑块的肩区，MMPs活性明显增加，较稳定斑块高3～5倍；在AS斑块内和斑块的破裂处均有MMP-2及MMP-9表达。由于MMPs在AS进程中的作用已相对明确，监测AS斑块局部MMPs的表达情况显得十分重要。动态地检测AS易损斑块形成过程中MMPs的表达，对于AS易损斑块的预防、早期诊断和治疗效果的判断具有重要的临床应用价值。

除了寻找AS易损特异性分子成像靶点，本发明还优化了成像平台。用于AS的分子成像方法主要包括CT、MRI、PET、SPECT、光学成像和超声成像等等。这些方法在成像方面各有优缺点。MRI具有软组织分辨率高，无创、无辐射、可重复检查等优点，但是MRI的空间分辨率仍有一定的限度，不能发现更有价值的斑块破裂征象，例如斑块纤维帽的厚度和斑块内的炎症程度等。MRI分子影像学可以弥补这一不足，利用各种不同的MRI探针，不仅能有效分析斑块成分，而且可以探测不同病理时期的AS，可准确定位并判断斑块性质，能在细胞及分子水平对AS的发病机制进行活体、动态以及实时的研究，对于早期诊断和综合评估斑块的易损性有极大的帮助，但MR成像的敏感性低。而SPECT/PET成像采用放射性示踪剂有非常高的敏感性，联合应用能弥补MR分子成像的不足。当前针对两种或者多种成像模式结合的多模态成像可极大地提高对AS易损斑块的早期诊断。