[发明专利]一种培唑帕尼杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种培唑帕尼杂质式(I)化合物的制备方法，还涉及由此获得的中间体化合物以及中间体化合物的制备方法。采用本发明的制备方法，式(I)化合物可以成功合成，且具有可观的收率及高的纯度，可以满足杂质对照品的需求。

1、技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种培唑帕尼杂质的制备方法，还涉及由此获得的中间体化合物以及中间体化合物的制备方法。

2、背景技术

盐酸培唑帕尼(Pazopanib Hydrochloride)，化学名：5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酸胺单盐酸盐，是由美国葛兰素史克(GSK)公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2009年10月19日，盐酸培唑帕尼首先以片剂在美国获得批准(11月5日上市)，商品名：Votrient，用于治疗肾细胞癌(RCC)。在我国，诺华的培唑帕尼片于2017年2月21日获批上市。

药物的杂质是影响药品质量的主要因素之一，合理控制成品中的杂质含量，对于提升药品质量，保证患者用药安全显得尤为重要。文献J.Pharm.Biomed.Anal.52(2010)493详细研究了在盐酸帕唑帕尼制备工艺中产生的杂质情况。据该文献报道，在API中检出了如式I所示结构的杂质，并发现该杂质是由原料中的杂质III与工艺中间体II反应生成的。

涂国庆.抗肿瘤药物帕唑帕尼有关物质的合成研究.重庆医科大学药学院硕士学位论文.2017.曾试图合成式I化合物，然而没有制备成功。其拟采用以对氯甲苯为原料，经傅克反应、氨基化、还原、磺酰化、还原、去保护、偶联等7步反应得到目标化合物杂质化合物，整个合成路线如下所示。

综上，现有技术中，目前还未见有关成功制备式I化合物的相关制备方法的报道。而为了控制工艺中的杂质情况，获得式I所示杂质对照品，对开发和验证分析方法，确证样品中的杂质归属，保证药品质量至关重要，因此，亟待需要开发培唑帕尼杂质即式I化合物的制备方法。

3、发明内容

本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种培唑帕尼杂质式I化合物的制备方法以及由此获得的中间体化合物以及中间体化合物的制备方法。

具体的说，本发明提供了一种制备式(X)化合物的方法，包括以下步骤：在足以产生式(X)化合物的反应条件下，将式(XII)化合物与式(XI)化合物进行接触，制备式(X)化合物。

其中，所述产生式(X)化合物的反应条件是式(XII)化合物与式(XI)化合物在浓硫酸作用下反应。所述的式(XI)化合物与式(XII)化合物的摩尔比为4～10:1，优选6:1。所述的浓硫酸与式(XII)化合物的体积质量比为5～15:1，优选10:1。所述反应温度为100-150℃，优选120℃。

本发明提供了一种制备式(IX)化合物的方法，包括以下步骤：在足以产生式(IX)化合物的反应条件下，将式(X)化合物转化成式(IX)化合物。

其中，本发明所述的足以产生式(IX)化合物的反应条件是式(X)化合物在碱的作用下，在有机溶剂中与三氟甲磺酰化试剂反应。所述的三氟甲磺酰化试剂选自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯或N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，优选三氟甲磺酸酐。所述的三氟甲磺酰化试剂与式(X)化合物的摩尔比为3～10:1，优选3.5:1。所使用的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、四氢吡咯，N-甲基吗啉，吗啉中的一种或几种，优选吡啶。所述的碱与式(X)化合物的摩尔比为2～10:1，优选5:1。所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或几种，优选二氯甲烷。所述的有机溶剂与式(X)化合物的体积质量比为5～20:1，优选10:1。