[发明专利]一种盐酸莫西沙星的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸莫西沙星的制备方法，该方法以1‑环丙基‑6,7‑二氟‑1,4‑二氢‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑3‑喹啉羧酸乙酯为母环，以(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷为侧链进行缩合，再在碱水解完成之后分两次加入6N盐酸，连续结晶两次，第二次所得结晶品用乙醇重结晶一次，得到含量高、品质优的盐酸莫西沙星。采用本发明的方法制备盐酸莫西沙星，减少了重复结晶造成的产品损失，减轻了劳动强度，降低了能耗，提高了产品的稳定性，同时大幅度提高了产品质量，适用于工业化大生产，所制备出来的盐酸莫西沙星按无水物计算，含C₂₁H₂₅ClFN₃O₄为99.6%～102.0%，且总杂质含量低。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体是一种盐酸莫西沙星的制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin HydrocHloride)，是由德国Bayer 公司推出的超广谱氟喹诺酮类抗菌药，盐酸莫西沙星1999 年在德国首次上市，用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染( 如：急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎以及皮肤和软组织感染) 的成人，具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点，随着临床的应用，其疗效越来越被肯定。关于盐酸莫西沙星的合成方法很多，其中以硼合物法来转移喹啉环上电子云，使7位氟基团容易电离，致使侧链在很温和的条件下很容易与喹啉母环结合，从而降低杂质的生成和提高收率，较为普遍。但是目前所公开的制备合成方法中，得到的盐酸莫西沙星损失较大、收率和液相纯度较低、杂质较多，产品质量不够好，特别是工业化大生产盐酸莫西沙星时。通过对盐酸莫西沙星制备工艺优化和杂质分析，可以提高盐酸莫西沙星的收率和产品质量，为企业节省成本，为广大群众的安全用药提供保障。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸莫西沙星的制备方法，该方法减少了重复结晶造成的产品损失，减轻了劳动强度，降低了能耗，提高了产品的稳定性，同时大幅度提高了产品质量，适用于工业化大生产，所制备出来的盐酸莫西沙星按无水物计算，含C₂₁H₂₅ClFN₃O₄为99.6%～102.0%，且总杂质含量低。

一种盐酸莫西沙星的制备方法，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（简称喹啉羧酸乙酯）为母环，以(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷为侧链进行缩合，再在碱水解完成之后分两次加入6N盐酸，连续结晶两次，第二次所得结晶品用乙醇重结晶一次，得到含量高、品质优的盐酸莫西沙星。具体步骤如下：

（1）将称好的硼酸和氯化锌加入50L反应罐中，抽醋酐入反应罐中，在搅拌下，开夹套蒸汽加热，升温至110℃～120℃，保温反应2h；保温结束，降温至100℃以下，抽冰醋酸入反应罐，升温至110℃～120℃，保温反应1h。醋酐化反应过程：

（2）开夹套冷却水，将反应物降温至70℃～80℃，加入喹啉羧酸乙酯，搅拌使其完全溶解，升温至85℃～95℃，鳌合反应4～5h，反应完毕，将物料降温至25℃～30℃。螯合反应过程：

（3）将冷却后的物料慢慢抽入至盛有150L冰水(预先冷至0℃～10℃)的200L反应罐中析晶，并冷却至0℃～10℃，继续搅拌10～20分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤至pH为6～7，将物料甩干，称重。

（4）将湿物料于65℃～70℃干燥箱中干燥8h，即得干中间体螯合物，取样检验收率。

（5）在200L反应罐中投入中间体螯合物，抽入二甲基亚砜，搅拌使溶解至清，再抽入三乙胺和侧链混合物，充入氮气，在搅拌下，开夹套蒸汽，加热升温至35℃～45℃，反应3～4h。缩合反应过程：