[发明专利]一种Elagolix中间体2-氟-6-三氟甲基苄胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种Elagolix中间体2‑氟‑6‑三氟甲基苄胺的制备方法，属于医药中间体技术领域。它包括以下步骤：(1)2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯甲酸的合成；(2)2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯甲醇的合成；(3)2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯甲磺酸酯、邻苯二甲酰亚胺化合物的合成；(4)邻苯二甲酰亚胺化合物直接合成；(5)2‑氟‑6‑三氟甲基苄胺的合成。该制备方法通过对反应试剂、反应的溶剂等因素进行了优化，使得反应条件温和、工艺流程简便，对设备的要求比较低，原料价格也更加便宜，所得到产物得纯度高，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种Elagolix中间体2-氟-6-三氟甲基苄胺的制备方法，属于医药中间体技术领域。

背景技术

艾伯维，英文名称为Elagolix，CAS：834153-87-6，化学名为(R)-4-((2-(5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3-(2-fluoro-6-(trif luoromethyl)benzyl)-4-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-1-phenylethyl)amino)butanoic acid，2017年10月FDA已经授予elagolix治疗子宫内膜异位症(endometriosis)的NDA优先审评资格，有望成为FDA首次批准治疗子宫内膜异位症的药物。

关于艾伯维Elagolix中间体2-氟-6-三氟甲基苄胺的合成，世界专利wo2007134862公开的合成方法，即以2-氟-6-(三氟甲基)苯腈为起始原料，采用硼烷四氢呋喃络合物还原，得到2-氟-6-三氟甲基苄胺。但该方法采用的原料昂贵，大大增加了原材料的成本。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于：提供一种Elagolix中间体2-氟-6-三氟甲基苄胺的制备方法，它解决了目前2-氟-6-三氟甲基苄胺合成原料昂贵的问题。

本发明所要解决的技术问题采取以下技术方案来实现：

一种Elagolix中间体2-氟-6-三氟甲基苄胺的制备方法，它包括以下步骤：

(1)以3-氟三氟甲苯为其实原料，THF为溶剂，冷却后滴加正丁基锂，通入二氧化碳气体，反应生成2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酸；

(2)2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酸在0～10℃温度条件下，经硼烷，或者三氟化硼乙醚+硼氢化钠体系下，还原得到2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醇；

(3)2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醇与甲基磺酰氯反应得到甲磺酸酯、2-(氯甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯，甲磺酸酯、2-(氯甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯在碱作用下与邻苯二甲酰亚胺反应得到邻苯二甲酰亚胺化合物；

(4)步骤(2)中生成的2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醇在DIAD、三苯基膦作用下与邻苯二甲酰亚胺反应，直接得到邻苯二甲酰亚胺化合物；

(5)步骤(3)或(4)生成的邻苯二甲酰亚胺化合物与水合肼反应，生成2-氟-6-三氟甲基苄胺。

作为优选实例，所述步骤(1)中冷却至-78℃滴加正丁基锂。

作为优选实例，所述步骤(1)中3-氟三氟甲苯与正丁基锂的摩尔比为：1.0:1.0～1.0:2.0。

作为优选实例，所述步骤(3)中碱为K₂CO₃、Na₂CO₃、NaH。

作为优选实例，所述步骤(3)中2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醇与邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.5。

作为优选实例，所述步骤(4)中2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醇与DIAD、三苯基膦的摩尔比为1.0:1.0:1.0～1.0:3.0:3.0。