[发明专利]L-多巴、多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂及其组合物的连续施用

说明书

本申请涉及L‑多巴、多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚‑O‑甲基转移酶抑制剂及其组合物的连续施用。本文部分提供在需要其的患者中治疗神经或运动病症的方法以及在所述公开的方法中可使用的组合物，所述方法包括向所述患者皮下施用包含左旋多巴和任选的卡比多巴和任选的恩他卡朋或托卡朋，或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物，其中基本上连续施用所述组合物。

本申请是中国发明专利申请201180064894.5的分案申请。母案的申请日是2011年11月15日，发明名称为L-多巴、多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂及其组合物的连续施用。

技术领域

本发明提供用于治疗诸如帕金森氏病的神经或运动病症的药物组合物，以及通过基本上连续皮下施用所述组合物来治疗这些病症的方法。

背景

帕金森氏病是退行性疾患，其特征在于脑中神经递质多巴胺浓度降低。左旋多巴(L-多巴或L-3,4-二羟基苯丙氨酸)是多巴胺的中间代谢前体，不同于多巴胺，左旋多巴能够穿透血脑屏障，并且最常用于恢复脑中多巴胺浓度。在过去40年中，左旋多巴一直是治疗帕金森氏病的最有效疗法。

然而，左旋多巴在血浆中具有短暂半衰期，即使在最常见护理现行标准下，它也导致脉动的多巴胺能刺激。因此，长期治疗导致运动波动(motor fluctuation)和运动障碍，它们能代表一些患者非常无力的原因。可以更连续以及生理学方式最终递送左旋多巴/多巴胺至脑中的治疗策略提供具有减少运动并发症的标准左旋多巴的益处，并且患有帕金森氏病和其他神经或运动病症的患者非常需要这种治疗方法(Olanow CW；Mov.Dis.2008,23(增刊3):S613-S622)。已经开发出持续释放的口服左旋多巴配制物，但是据发现，这些制剂在最好情况下也不比标准片剂效果好。通过使用移动式泵或贴剂也尝试通过十二指肠内施用或输注来连续施用左旋多巴。这些治疗，尤其是十二指肠内治疗极具侵害性，也不方便。

左旋多巴至多巴胺的代谢转化通过芳香L-氨基酸脱羧酶来催化，芳香L-氨基酸脱羧酶是在肠粘膜、肝脏、脑和脑毛细血管中具有特别高浓度的普遍存在的酶。因为左旋多巴可能脑外代谢，所以必须施用大剂量的左旋多巴来得到高脑外浓度的多巴胺，这导致一些患者恶心。因此，通常与口服施用诸如卡比多巴或苄丝肼的多巴脱羧酶抑制剂同时施用左旋多巴，这减少临床反应需要的60-80％的左旋多巴剂量，并且因而通过抑制脑外的左旋多巴至多巴胺转化来避免其某些副作用。连同与左旋多巴的代谢降解相关的酶抑制剂的各种口服配制物是众所周知的，例如，脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴和苄丝肼；儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如恩他卡朋和托卡朋；以及单胺氧化酶(MAO)-A或MAO-B抑制剂，例如吗氯贝胺、雷沙吉兰或司来吉兰或沙芬酰胺(safinamide)。当前市售口服药物包括包含卡比多巴或左旋多巴的和CR持续释放片剂；含有卡比多巴、恩他卡朋和左旋多巴的片剂；以及含有左旋多巴和苄丝肼的片剂。存在对可作用于L-多巴的持续刺激以更有效地治疗诸如帕金森氏病的运动病症的方法和组合物的持续和紧迫需求。然而，尚未得到例如在适于皮下或透皮递送的体积中具有有效浓度的稳定液体配制物。

发明概要

本公开通常部分涉及药学上可接受的组合物，其包含1)含有卡比多巴和至少约4重量％的左旋多巴的活性组分；以及精氨酸和任选的葡甲胺。在25℃下这些组合物可具有约9.1至约9.8的pH。

在一些实施方案中，具有精氨酸的所公开的组合物可具有约1:1.8至约1:3.5，或约1:2.3的活性组分与精氨酸的摩尔比。在示例性实施方案中，所公开的组合物可包括约4重量％至约12重量％或更多的左旋多巴和/或可包括1重量％至约6重量％的卡比多巴，例如约1重量％至约2重量％的卡比多巴。