[发明专利]3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种3‑氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(I)的制备方法，所述方法包括如下步骤：化合物IV经保护生成化合物III，再经霍夫曼降解反应得到化合物II，最后脱保护得到化合物I。与现有技术相比，本发明技术路线成本低廉，反应条件温和，避免有毒的、危险系数较大的试剂的使用，绿色环保，具有良好的应用价值。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。

背景技术：

氨基环丁烷作为重要的分子骨架，被广泛应用于新药物分子设计中，如治疗丙型肝炎病毒感染的药物(WO2013064538)；含有氨基环丁烷骨架的LSD1抑制剂(WO2013057322)；含有氨基环丁烷的JAK和SYK抑制剂(WO2013030138)；含有氨基环丁烷的1,3-环丁二胺(CN104829492)；含有氨基环丁烷的艾伏尼布中间体(WO2015010297、WO2013107291和WO2013107405)。而具有氨基环丁烷结构的3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(CAS号：154748-49-9)是合成此类化合物的重要中间体。目前已有一些文献公开报道3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的合成方法。

专利WO2015010297、WO2013107291和WO2013107405中均公开以3-氧代环丁烷羧酸为原料制备3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的方法，路线如Scheme 1。

此路线以3-氧代环丁烷羧酸为原料，经过氯化、取代、重排三步反应得到3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯。反应过程中多次用到柱层析纯化，且用到NaN₃等剧毒试剂，不适合工业化生产。

专利WO2017019589公开以3-氧代环丁烷羧酸为原料制备3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的方法，路线如Scheme 2所示。

此路线以3-氧代环丁烷羧酸为原料，虽然一步反应即得到3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯，但是收率仅为47％，不能满足工业化生产的需要。

专利WO2011044503、WO2010147836、WO2010132777等公开以3-亚甲基环丁基甲腈为原料制备3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的方法，路线如Scheme 3所示。

此路线以3-亚甲基环丁基甲腈为原料，三步反应得到3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯，收率极低，仅为25％，且用到NaN₃等剧毒试剂，不适合工业化生产。

发明内容：

为了克服现有技术所存在的上述缺陷，本发明公开了3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。

具体工艺路线如下所示：

其中，R为卤素取代或未取代的C1-C6烷基，未取代的C3-C6环烷基，未取代的苄基，被卤素取代的苄基。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

步骤a)：化合物IV经保护生成化合物III，

步骤b)：化合物III经霍夫曼降解反应得到化合物II，

步骤c)：化合物II脱保护生成化合物I。

进一步，工艺路线中所述的R为甲基或乙基，优选乙基。

进一步，步骤a)中化合物IV与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应得到化合物III，优选原甲酸三乙酯。

进一步，步骤a)所述反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自硫酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，乙酸，优选对甲苯磺酸。