[发明专利]一种BET蛋白抑制剂、其制备方法及用途

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种BET蛋白抑制剂、其制备方法及用途。与现有技术相比，本发明在现有BET蛋白抑制剂基础上进一步进行结构改进，得到一类新结构的BET蛋白抑制剂，其具有较好的BET蛋白抑制活性及良好的药代动力学性质，有望开发为新一代高效低毒的BET蛋白抑制剂。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种BET蛋白抑制剂、其制备方法及用途。

背景技术

表观遗传学(Epigenetic)是当前非常热门的药物发现主题之一。组蛋白乙酰化是表观遗传研究的重要组成部分。Bromodomain(BRD)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸(KAc)的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使蛋白富集于特定的基因转录位点，改变RNA聚合酶II的活性，调节基因的转录表达(Kuc和Allis，Bioessays,1998,20:615-626)。

目前，人体内发现的61种BRD结构域存在于42种蛋白中，根据母蛋白功能的不同，BRD蛋白划分为8大家族，BET蛋白家族是BRD蛋白家族的第2类。BET蛋白包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT四个成员(Wu和Chiang,J.Biol.chem.,2007,282:13141-13145)。前三种广泛表达于所有机体细胞，后者仅限表达于睾丸组织。

BET蛋白在多种肿瘤中发挥重要作用。如造血系统肿瘤(急性髓细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞急性淋巴白血病等)，通过干扰BRD4与癌基因MYC的结合，可以抑制MYC的表达，进而引起肿瘤细胞凋亡。BET蛋白(BRD3或BRD4)和NUT(通常仅在睾丸中表达的蛋白)之间的融合导致鳞状细胞癌的攻击性形式，其被称作NUT中线癌(French，CancerGenet，Cytogenet.,2010，203:16-20)。

在上皮瘤形成的高度恶性形式中发现涉及NUT(睾丸中的核蛋白)与BRD3或BRD4的反复移位形成新颖融合致癌基因BRD-NUT(French等人，Cancer Research 2003，63:304-307)。选择性减少此致癌基因可复原正常细胞分化且逆转致瘤表型(Fi1ippakopoulos等人，Nature2010，468:1068-1073)。已证实BRD2、BRD3和BRD4的基因剔除会损害多种血液学和实体肿瘤细胞的生长和活力(Zuber等人，Nature2011，478:524-528；Delmore等人，Cell2011，146:904-917)。除在癌症中的作用以外，BET蛋白还调控对细菌攻击的炎性反应，且BRD2亚等位基因小鼠模型显示显著较低水平的炎性细胞因子和防止肥胖诱导的糖尿病(Wang等人，Biochem J.2009，425:71-83)。另外，一些病毒利用这些BET蛋白将其基因组系栓于宿主细胞染色质作为病毒复制过程的一部分，或使用BET蛋白促进病毒基因转录和阻遏(You等人，Ce11 2004，117:349-360；Zhu等人，Cell Reports 2012，2:807-816)。

综上所述，靶向这些蛋白对于发展靶向癌症，炎症和病毒感染的新的治疗策略可能是有益的。目前已有针对这一受体的小分子抑制剂进入临床阶段，其主要用于癌症及自身免疫疾病的治疗。目前公开了一系列BET抑制剂类专利申请，包括：WO2013158952、WO2014165127、WO2015075665、WO2016050821、WO2018188047、WO2018130174等。

Abbive公司在WO2013097052A中公开了一类BET蛋白抑制剂，其中化合物ABBV-075具有开发前景，目前处于I期临床试验阶段。Incyte公司在CN106414442A专利中公开了化合物INCB-057643，处于I期临床试验阶段。Bristol-Myers Squibb公司在WO2015100282A中公开了另一类BET蛋白抑制剂，代表化合物BMS-986158处于I期临床试验阶段。GlaxoSmithKline公司在WO2011054553A中公开了化合物I-BET762，该化合物正在开展肿瘤Ⅱ期临床试验。