[发明专利]一种西那卡塞杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种西那卡塞杂质的制备方法，属于药物合成领域，整个工艺设计合理，可操作性强，提纯方便。该方法以间三氟甲基苯乙酸为起始原料，经五步反应合成得到西那卡塞杂质，本发明通过实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，本发明制备得到的西那卡塞杂质，纯度达98.8％以上，为西那卡塞研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种西那卡塞杂质的制备方法。

技术背景

西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的一种拟钙剂，2004年FDA批准上市，用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进，和甲状腺癌所致的高钙血症。该药可与甲状旁腺钙敏感受体结合，减少甲状旁腺素的分泌，进而导致血清钙及磷酸钙产物水平的降低。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。

本发明提供的西那卡塞杂质的合成方法，尚未见报道，为了对西那卡塞临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出西那卡塞杂质的制备方法，为全面分析西那卡塞的临床、药理、药代动力学，毒理提供分析研究的基准物质。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种工艺设计合理，后处理简单的西那卡塞杂质的制备方法。本发明制备得到的目标产物纯度可达98.8％以上，为西那卡塞研究提供测试样品，具有重要的应用价值。

技术方案：本发明所述的一种西那卡塞杂质的制备方法，包括如下步骤：

(1)取间三氟甲基苯乙酸溶于二氯甲烷作，加入氯化亚砜，搅拌得到酰氯，将其溶于四氢呋喃得到反应液，将(R)-(+)-4-异丙基-2-恶唑啉酮溶于四氢呋喃，然后加碱混合搅拌后加入到反应液中，反应得到中间产物Ⅱ；

(2)取步骤(1)制备得到的中间产物Ⅱ，用四氢呋喃作溶剂，加入碱，再加入碘甲烷，反应生成中间产物Ⅲ；

(3)取步骤(2)得到的中间产物Ⅲ溶解在水和四氢呋喃溶剂中，加入碱和双氧水，反应得到中间产物Ⅳ；

(4)取步骤(3)得到的中间产物Ⅳ溶解在二氯甲烷中，与(R)-1-(1-萘基)乙胺和缩合剂反应，得到中间体Ⅴ；

(5)取步骤(4)得到的中间产物Ⅴ溶解在四氢呋喃中，与硼烷二甲硫醚和酸反应，得到最终产物Ⅵ；

步骤(1)中，所述间三氟甲基苯乙酸与氯化亚砜的摩尔用量比为1:1～10，优选1:2。所述碱为氢化钠、氢氧化钠或者N,N-二异丙基乙二胺，优选氢化钠；所述反应在室温20℃左右反应1-16小时，优选1-6小时。

步骤(1)中，反应结束，冰浴下加水，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯萃取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产物。

步骤(2)中，所述的中间产物Ⅱ与碘甲烷的摩尔用量比为1:1～1:8，优选1:1；所述的碱为双三甲基硅基胺基锂、氢化钠或者氢氧化钠，优选双三甲基硅基胺基锂；所述反应在室温20℃左右反应1-16小时，优选1-8小时。

步骤(3)中，所述的中间产物Ⅲ与双氧水的摩尔用量比为1:1～5，优选1:1；所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂或者氢氧化钾，优选氢氧化钠；所述反应在室温20℃左右反应2～20小时，优选2～10。