[发明专利]一种ALK激酶抑制剂化合物的晶型、制备方法及应用

说明书

本发明属于医药化合物技术领域，具体公开了ALK激酶抑制剂化合物的多种晶型及其制备方法以及药物用途。综合热力学稳定性关系和固态性质评估的结果，本发明提供的晶型B为优选晶型，晶型B理化性质稳定，非常适合在接下来制剂等药物研发方面的应用。本发明提供的晶型A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L均可用于制备ALK抑制剂药物，尤其是晶型B。

技术领域

本发明涉及一种ALK激酶抑制剂化合物的晶型，以及晶型的制备方法和在药物方面的应用，属于医药化合物技术领域。

背景技术

分子靶向治疗是现阶段肿瘤领域最具前景的治疗方向，目前已明确表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)是肺癌最有效的治疗靶点。相关研究表明，人类肿瘤中最常见的基因组ALK异常是染色体重排，其导致了融合基因的产生。针对ALK融合蛋白和组成性活化单位的靶向治疗已在多种恶性肿瘤的治疗中取得了良好疗效。在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、炎性肌纤维母细胞瘤(IMTs)、神经母细胞瘤(NB)、非小细胞肺癌(NSCLC)等多种恶性肿瘤中，ALK基因突变或染色体易位导致了ALK信号通路异常表达，促进了肿瘤进展。ALK在多种癌症中的突变和异常的活性，已经使其成为一个治疗ALK阳性癌症的药物靶点。

由美国辉瑞制药有限公司研发的克里唑蒂尼(Crizotinib)是治疗ALK依赖的NSCLC中引入的第一个ALK抑制剂，是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于ALK、c-MET和ROS1。经临床验证可有效缩小晚期基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的恶性肿瘤大小。但是，克里唑蒂尼会出现如下副作用：视觉障碍、胃肠道副作用，16％的患者发生3-4级肝转氨酶水平升高，此外，ALK阳性患者经过开始阶段的克里唑蒂尼治疗敏感期后不可避免的出现获得性耐药，研究发现，患者一般在经1-2年的治疗后产生耐药性。目前第二代ALK抑制剂，如LDK378、alectinib和AP26113早期研究发现治疗提高了疗效，但均存在副作用大的问题。

申请公开号为CN108689994A的中国专利公开了用作ALK激酶抑制剂的系列化合物，此专利公开的系列化合物都具有非常好的ALK抑制活性，比目前已经上市的克里唑替尼和brigatinib等的活性都要高。在该专利申请中公开了一种结构式如式(Ⅰ)所示的化合物。目前还没有见到有关于该化合物的晶型专利的报道。对式(Ⅰ)所示化合物进行晶型的筛选开发，找到稳定可靠的晶型物，以保证式(Ⅰ)所示的化合物的质量稳定性，以便更好的用于药学及药物制剂和将来临床使用，以达到药物质量稳定可控，以及更好的溶出和更高的生物利用度，从而避免由于药物不稳定产生有毒杂质等所导致的副作用等安全性问题，将对后期推进具有重要意义。

发明内容

本发明对式(Ⅰ)所示化合物进行了晶型研究，提供了几种式(Ⅰ)所示化合物的晶型，并提供了制备方法，同时还提供了其在药物方面的应用。

其中，本发明提供的一种式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，

晶型B使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度为：6.07±0.2°、13.24±0.2°、21.86±0.2°、23.93±0.2°、24.32±0.2°处具有衍射峰。

进一步地，式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度为：9.38±0.2°、17.37±0.2°、18.34±0.2°、19.64±0.2°、20.10±0.2°、22.23±0.2°、23.39±0.2°、26.61±0.2°、27.65±0.2°、29.82±0.2°、30.52±0.2°、31.64±0.2°、33.65±0.2°、35.72±0.2°、36.81±0.2°处也具有衍射峰。