[发明专利]二芳基丙烷二聚体类衍生物及其药物组合物和其应用

说明书

式(I)所示的二芳基丙烷二聚体类衍生物及其药用盐，其制备方法，以其为有效成分的药物组合物，它们在制备治疗或预防帕金森综合症及多巴胺相关疾病药物中的应用。

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及二芳基丙烷二聚体类衍生物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及它们在制备治疗或预防帕金森综合症及多巴胺相关疾病药物中的应用。

背景技术：

帕金森综合症(Parkinson’s disease,PD)是严重威胁老年人生活质量与身体健康的神经退行性疾病，尤其60岁以上老年人患病几率最大，主要影响患者的行动能力，部分患者也会表现出痴呆症状。我国人口老龄化严重，60岁以上人口有2.5亿，受到PD的极大威胁，其防治工作已经成为我国亟需解决的重大问题。而目前市售的PD药物中，没有一种可以治愈PD，虽然小部分药物可以达到缓解症状与延缓恶化的作用，但是这远不能减轻未来我国治疗PD患者的压力，因此开发更多高效的PD候选药物意义重大。

PD确切的发病机制尚不明确，众多研究表明PD患者存在大脑基底核细胞死亡现象，其直接影响了近70％基底核中黑质致密部的多巴胺分泌神经元。现有最高效的治疗药物为L-DOPA与多巴脱羧酶抑制剂联合用药，后者能有效避免L-DOPA在外周被转化为多巴胺而无法通过血脑屏障，增加了进入大脑中的L-DOPA，达到治疗PD的作用。目前报道的多巴脱羧酶抑制剂活性不高(甲基多巴为临床用药， IC₅₀＝1200μM)，亟需开发高效的新型抑制剂。

风吹楠属植物在东南亚被广泛用作治疗各种紊乱性疾病，本发明首次从该属植物大叶风吹楠中分离获得具有多巴脱羧酶抑制活性的新型天然二芳基丙烷二聚体类先导化合物1-4，并通过有机化学手段合成其衍生物，制备它们的药物组合物，进行多巴脱羧酶抑制活性评价。目前为止，尚未有关新型天然二芳基丙烷二聚体类先导化合物1-4 及其衍生物、其药学上可接受的盐的报道，也没有其制备方法、含有这类化合物及衍生物的药物组合物及植物提取物，及它们在治疗和预防帕金森综合症及多巴胺相关疾病药物中应用的报道。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一类新型天然二芳基丙烷二聚体类衍生物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及二芳基丙烷二聚体类及其药物组合物在制备预防或治疗帕金森综合症及多巴胺相关疾病的药物中的应用。

本发明的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的：

式(I)所示的二芳基丙烷二聚体类衍生物或其药用盐，

式中小写字母a代表独立的双键或单键，用表示；n＝1-3；* 表示手性中心构型为S或R；

其中X选自饱和或不饱和碳链(数量为0-2)，R₁和R₂相同或不相同分别选自O和N；X不存在时，R₁和R₂相同或不相同分别选自 H、OH、SH、SMe、SOMe、SO₂Me、OMe、卤素(F、Cl、Br、I)、 NHC＝OR(R＝Me、Et、nPr、iPr、tBu、O-tBu、O-ally、OBn)、NHR (R＝Me、Et、nPr、iPr、tBu、ally、Bn)、NRR′(R和R′相同或不同选自Me、Et、nPr、iPr)、五或六元环状二级胺(环上可以取代O、 N等杂原子)；

R₃选自H、OH、OMe；

R₄选自H、卤素、OR(R＝Me、Et)、CHO、CO₂H、CO₂R(R＝Me、 Et、nPr、iPr、tBu、ally、Bn、NHR′、NR′R′，其中R′选自Me、Et、 nPr、iPr)；