[发明专利]二芳基丙烷二聚体类衍生物及其药物组合物和其应用

权利要求书

1.式(I)所示的二芳基丙烷二聚体类衍生物或其药用盐，

式中n＝1-2；*表示手性中心构型为S或R；

其中X选自CH₂，R₁和R₂相同且分别选自O；X不存在时，R₁和R₂相同且分别选自OH；

R₃选自OH；

R₄选自CO₂Me、CO₂H、OMe；

R₅选自O、N-OMe；

R₆选自H、F、Cl、OH、OMe。

2.如权利要求1式(I)所示的二芳基丙烷二聚体类衍生物，为如下化合物或其药用盐，

3.如权利要求1或2所述的二芳基丙烷二聚体类衍生物或其药用盐，其中所述的药用盐是指与酸或碱形成的药学上可接受的盐，所述的酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、己酸、草酸、马来酸、己二酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、十二烷基硫酸、延胡索酸、乳酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸，所述的碱为氨水、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾。

4.制备权利要求1所示的二芳基丙烷二聚体类衍生物的方法，其特征在于该方法I包括：取风吹楠属植物大叶风吹楠枝叶，经干燥、粉碎后，用70％丙酮/水提取4次，每次2天，提取物浓缩后剩余水相加乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，并用乙酸乙酯萃取水相3次，每次6L，合并有机层，浓缩得到乙酸乙酯提取物；将该提取物经硅胶柱100-200目以氯仿︰丙酮＝1:0、8:2、5:5、2:8、0:1梯度洗脱，每个梯度洗脱溶剂5L，每个馏分接取250mL，得到20个馏分，根据每个馏分TLC，氯仿︰丙酮＝1:1和氯仿︰甲醇＝8:1分析的主斑点情况进行合并，最终得到5段Fr.A-E；Fr.B经凝胶Sephadex LH-20以氯仿︰甲醇＝3:2洗脱，每个馏分接取25mL，得到20个馏分，用TLC检测，氯仿︰甲醇＝15:1合并获得4段Fr.B1-B4；Fr.B2经半制备高效液相色谱分离，甲醇︰水＝48:52或者乙腈︰水＝35:65，体积比，流速3mL/min，色谱柱：Zorbax XDB-C18(9.4mm×25cm)得到化合物1和3的外消旋体，经手性拆分，甲醇︰水＝95:5，体积比，流速：3mL/min，色谱柱：Ultimate Cellu-DR(10mm×25cm)column分别得到光学纯化合物1、2、3、4，其结构式如下所示：

5.制备权利要求1所示的二芳基丙烷二聚体类衍生物的方法，其特征在于该方法II包括：应用化学合成制备权利要求1所示化合物，其特征在于，将Unit I和Unit II偶联合成或将Unit II与化合物i偶联生成化合物ii后再与化合物iii在碱性条件下偶联合成，其中偶联的条件为金属Pd催化剂催化、光催化、电化学促进，碱性条件为双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾、双(三甲基硅基)氨基钠、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、氢化钠、叔丁醇钾，

式中n＝1-2；*表示手性中心构型为S或R；

其中X选自CH₂，R₁和R₂相同且分别选自O；X不存在时，R₁和R₂相同且分别选自OH；

R₃选自OH；

R₄选自CO₂Me、CO₂H、OMe；

R₅选自O、N-OMe；

R₆选自H、F、Cl、OH、OMe。

6.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2所示的二芳基丙烷二聚体类衍生物或其药用盐和药学上可接受的载体。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓控释制剂、喷雾剂、纳米给药体系。