[发明专利]一种(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法

说明书

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种(2R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸的合成方法，甲基丙烯酰基‑D‑脯氨酸的制备:在5‑20℃下，将D‑脯氨酸、NaOH、MTBE和间苯二酚混合搅拌均匀，再滴加甲基丙烯酰氯，并在15‑25℃下，搅拌均匀，静置分层，取上层有机相，得甲基丙烯酰基‑D‑脯氨酸。本发明合成时间短，方便操作，质量稳定。

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法。

背景技术

(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸是一种药物的中间产物，传统的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸合成工艺复杂，是直接从经销商购买，并且质量不稳定，供货时间长，因此现有技术需要进一步的改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成时间短、方便操作、目标产品质量稳定的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

一种(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤；

(1)甲基丙烯酰基-D-脯氨酸的制备:在5-20℃下，将D-脯氨酸、NaOH、MTBE和间苯二酚混合搅拌均匀，再滴加甲基丙烯酰氯，并在15-25℃下，搅拌均匀，静置分层，去上层有机相，得甲基丙烯酰基-D-脯氨酸；

所述的D-脯氨酸、NaOH、MTBE、间苯二酚、甲基丙烯酰氯的质量体积比：5-9kg:5-7kg:20-28L:0.5-1g:7-9kg；

(2)(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮的制备：在10-20℃下，取步骤(1)中甲基丙烯酰基-D-脯氨酸与DMF、NBS混合搅拌均匀，再滴加水，搅拌均匀，静止取上层有机相，得(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮；

所述的甲基丙烯酰基-D-脯氨酸、DMF、NBS和水的质量体积比为10-14kg:20-24L:9-13kg:40-50kg；

(3)(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的制备：将步骤(2)中(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮和HBr加入水中加热至102-110℃，搅拌均匀，冷却至20-30℃，加入饱和NaCl溶液，MTBE后搅拌均匀，静止取上层有机相，得(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。

所述的(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮、

HBr、水、NaCl溶液、MTBE的质量体积比为：10-15kg:10-15L:10-15L:12-15kg:

30-45L；

进一步的，所述的步骤(1)中再将分离后的下层水相在10-20℃下边搅拌边滴加HCl，后加入乙酸乙酯，分液，收集有机相；所述的D-脯氨酸、HCl和乙酸乙酯的质量体积比为：5-9kg:5-10L:30-45L。

进一步的，再将有以上有机相中加入间苯二酚，在35-40℃之间浓缩至2-3体积，再加入第一次甲苯，在35-40℃之间浓缩至2-3体积，继而加入第二次甲苯，搅拌均匀，冷却至10-15℃，过滤后使用甲苯洗涤滤饼，得浓缩后的甲基丙烯酰基-D-脯氨酸；所述的D-脯氨酸、间苯二酚、第一次甲苯、第二次甲苯的质量体积比为5-9kg:0.5-1g:12-18L:20-30L。

进一步的，所述的步骤(2)中将有机相过滤，滤饼用水泡洗，得浓缩后(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮。