[发明专利]一种(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法

权利要求书

1.一种(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤；

（1）甲基丙烯酰基-D-脯氨酸的制备:在5-20℃下，将D-脯氨酸、NaOH、MTBE和间苯二酚混合搅拌均匀，再滴加甲基丙烯酰氯，并在15-25℃下，搅拌均匀，静置分层，去上层有机相；再将分离后的下层水相在10-20℃下边搅拌边滴加HCl，后加入乙酸乙酯，分液，收集有机相；再将以上有机相中加入间苯二酚，在35-40℃之间浓缩至2-3体积，再加入第一次甲苯，在35-40℃之间浓缩至2-3体积，继而加入第二次甲苯，搅拌均匀，冷却至10-15℃，过滤后使用甲苯洗涤滤饼，得浓缩后的甲基丙烯酰基-D-脯氨酸；

所述的D-脯氨酸、NaOH、MTBE、间苯二酚、甲基丙烯酰氯的质量体积比：5-9kg:5-7kg:20-28L:0.5-1g:7-9kg；所述的D-脯氨酸、HCl和乙酸乙酯的质量体积比为：5-9kg:5-10L:30-45L；所述的D-脯氨酸、间苯二酚、第一次甲苯、第二次甲苯的质量体积比为5-10kg:0.5-1g:12-18L:20-30L；

（2）(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯[2,1-c][ 1,4]噁嗪-1,4-二酮的制备：在10-20℃下，取步骤（1）中甲基丙烯酰基-D-脯氨酸与DMF 、NBS混合搅拌均匀，再滴加水，搅拌均匀，静止取上层有机相，得(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮；

所述的甲基丙烯酰基-D-脯氨酸、DMF、NBS和水的质量体积比为10-14kg:20-24L:9-13kg:40-50kg；

（3）(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的制备：将步骤（2）中(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮和HBr加入水中加热至102-110℃，搅拌均匀，冷却至20-30℃，加入饱和NaCl溶液，MTBE后搅拌均匀，静止取上层有机相，得(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸；

所述的(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮、HBr、水、NaCl溶液、MTBE的质量体积比为：10-15kg:10-15L:10-15L:12-15kg: 30-45L。

2.根据权利要求1所述的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤（2）中将有机相过滤，滤饼用水泡洗，得浓缩后(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮。

3.根据权利要求1所述的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤（3）中将有机相在40-50℃下浓缩至1-3体积，再加入甲苯，继续浓缩至3-4体积，冷却至0-5℃，搅拌均匀，过滤后使用甲苯洗涤滤饼，得浓缩后的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸；所述的HBr和甲苯的体积比为10-15L:60-70L。

4.根据权利要求1所述的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤（3）中HBr的质量百分比为40-50%，HCl的质量百分比为90-95%。