[发明专利]拟肽醛类化合物在制备治疗猪瘟病毒(ASFV)感染疾病药物的应用

说明书

本发明涉及拟肽醛类化合物I，化合物II在制备治疗猪瘟病毒(ASFV)感染疾病药物的应用，还涉及其各种光学异构体，药学上可接受的溶剂合物以及前药在制备治疗猪瘟病毒(ASFV)感染疾病药物的应用。本发明还涉及含有式I，式II结构拟肽醛类化合物的药物组合物在制备治疗猪瘟病毒(ASFV)感染疾病药物的应用。III

技术领域

本发明是关于治疗感染猪瘟病毒(ASFV)的化合物、药物组合物，以及这类化合物的合成方法、制剂方法。具体地，本发明提供两个拟肽醛类化合物，含有这类化合物的药物组合物及这类化合物治疗猪瘟病毒(ASFV)感染的方法。

背景技术

非洲猪瘟（African swine fever, ASF）是一种急性、出血性的、烈性猪传染性疾病，由非洲猪瘟病毒（African swine fever virus, ASFV）引起，致死率最高可达100%。ASF的特征是发病时间短，传染快，临床表现为高热（40-42℃），心跳快，呼吸困难，眼鼻等部位会有浆液性或粘液性脓性分泌物，皮肤发绀，淋巴结，胃肠粘膜会有明显出血。ASF是世界动物卫生组织（OIE）指定的法定报告动物疫情，同样该疾病也是我国重点防范的一类动物疫情。

20世纪20年代，由ASFV引起的猪瘟疾病第一次在肯尼亚确认。20世纪50年代，ASF在欧洲爆发，并随后传播至南美和加勒比地区。2007年，该疾病再次在高加索地区流行，尤其是格鲁吉亚。2014年，ASF出现在东欧地区，随后在俄罗斯爆发流行。2018年8月份我国报告第一例ASF病例，直至今日全国已有多个省份爆发ASF。我国已累计扑杀生猪60万头，该疾病给我国养殖户带来了巨大的经济损失。

ASFV是引起ASF的病原体，属于非洲猪瘟病毒科（Asfarviridae family），是一类囊膜包被的双链DNA病毒。病毒颗粒呈现正二十面体，颗粒直径在200 nm左右。ASFV分子结构复杂，从不同的分离结果看，病毒的基因组介于170 kb-190 kb之间，共有约151-167个开放性阅读框。ASFV编码很多蛋白用于病毒颗粒的组装，辅助基因组复制和修复，并用于抵御宿主的免疫作用。病毒基因组由厚的内层蛋白质壳包裹，其外是内膜。在内膜之外是正二十面体的外壳蛋白质层，并被外膜包被。

ASFV感染猪的单核细胞和巨噬细胞，病毒通过网格蛋白介导的内吞作用或者胞饮作用侵入细胞。病毒颗粒在侵入细胞后，随着酸性条件的诱导发生蛋白质壳解聚作用，从而促使内膜与晚期内体膜融合，释放病毒核心到细胞质。病毒基因组首先转录极早期和早期基因，在这些基因编码的蛋白调控下进行基因组的复制，转录。由于非洲猪瘟病毒结构的复杂性，目前已经鉴定出来的蛋白只有68种，只占其基因组编码能力的39%。

目前虽然已经鉴定出部分蛋白参与非洲猪瘟病毒的组成，但对于其结构蛋白以及功能蛋白的研究还不够透彻，对重要靶标蛋白结构以及功能的研究不深入，这也阻碍了非洲猪瘟病毒疫苗以及抑制剂的开发。

针对非洲猪瘟病毒的疫苗研究目前还停留在实验室阶段，据报道将非洲猪瘟病毒活病毒基因组中的一个或两个基因敲除掉制备成为减毒活疫苗可以诱导出保护活性，还有正在研发的其他疫苗如DNA疫苗等，可能会成为疫苗候选物，但距离投入市场还很遥远。在获得有效疫苗之前，开发有效抑制剂也是对抗病毒感染的一项重要措施，抗病毒药物已广泛应用于人类感染，动物传染病应用较少。开发有效的抗病毒药物可用于在疫情爆发后早期控制病毒传播，也可应用于药物与疫苗接种组合来引发免疫应答有效防止猪瘟病毒的扩散。

许多病毒在复制的过程中通常会编码蛋白酶进行多聚蛋白或前体蛋白的加工过程，发挥控制病毒蛋白的表达、组装以及成熟等作用。例如正链RNA病毒和逆转录病毒编码多聚蛋白，经病毒蛋白酶蛋白水解切割，产生其复制和形态发生所需的非结构蛋白和结构蛋白。 DNA病毒，如腺病毒和痘病毒通常合成前体蛋白，前体蛋白经过蛋白酶水解去除末端的短肽才能成熟。综上所述，病毒蛋白酶在病毒蛋白的成熟和组装的过程中发挥了非常重要的作用，关系着病毒的有效复制和生存。