[发明专利]一种药物组合物

说明书

本申请涉及一种药物组合物，本发明涉及一种((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯长效注射制剂。所述制剂包含((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯、助悬剂、稳定剂、缓冲剂、渗透压调节剂、pH调节剂、溶剂，所述制剂可以为即用型液体注射剂，也可以为冻干粉针剂，所述制剂注射后具有明显缓释效果，可减少给药次数，延长药物作用时间，提高患者依从性，提高生物利用度。同时，本发明还提供了制备上述((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰)氧基)‑苯甲酸甲酯长效注射制剂的方法，该方法简单经济，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰)氧基)-苯甲酸甲酯长效注射制剂。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer，简称AD)是老年人常见病之一，以记忆力衰退、认知功能丧失等为主要临床特征，是一种慢性神经功能退化性疾病。随着人口老龄化速度的加快，该病的发病率不断增加。在80岁以上人群中，约有20％患有阿尔茨海默症。由于患者在记忆、判断和思考方面存在问题，使其生活自理能力下降，且精神上承受着极大的痛苦。另外，该病病程持续时间较长，从而大大增加了社会及家庭的负担。

美金刚属于兴奋性氨基酸受体拮抗剂，用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。目前国内外上市的有经口服给药的盐酸美金刚片、盐酸美金刚溶液、盐酸美金刚缓释胶囊。这些剂型血药浓度维持时间短，需要频繁给药，增加了患者的不顺应性和不良反应，且由于患者认知障碍及其他症状的影响，主动用药能力下降，常导致治疗失败。

目前并没有美金刚及其盐或酯的长效注射剂上市，现有技术中缺乏对美金刚及其盐的非肠道给药制剂的研究。((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰)氧基)-苯甲酸甲酯，其结构如下式(01)所示，为盐酸美金刚经成酯修饰得到的前药，与盐酸美金刚相比，该化合物溶解度显著降低，几乎不溶于水。通过药物在组织部位缓慢溶出，延缓药物进入血液循环的速率，在体内起到缓慢释放的效果，从而达到长效治疗的目的。

发明内容

发明概述

本发明第一方面提供了一种((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰)氧基)-苯甲酸甲酯长效注射制剂，该制剂中((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰)氧基)-苯甲酸甲酯的浓度较高、粒径可控，可在有限的注射体积内，获得较高的给药剂量，达到长效释药的作用，该制剂可以是以混悬液的形式保存于预填充注射器中，也可以是以冻干粉的形式保存于西林瓶中，前者可以直接使用，后者以配套的无菌注射用水混合调配成混悬液使用，采取肌肉注射方式，相对于口服美金刚片剂，发明优势包括：

(1)该混悬液中API(药物活性成分)以不溶性颗粒存在，溶解度低，药物注射后具有明显缓释效果，

可明显降低给药次数，延长药物作用时间，提高患者顺应性；

(2)本制剂药物载药量较高，可获得至少2周或更长时间的给药剂量；

(3)该混悬液中API粒度可控，具有良好的可注射性，有利于提高其生物利用度；

(4)该混悬液经冻干后，具有良好的稳定性，利于储藏和运输。

本发明第二方面提供了一种第一方面所述((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰)氧基)-苯甲酸甲酯长效注射制剂的制备方法，该方法简单易行，稳定性好，安全性高，适于工业化生产，该方法还可增加冷冻干燥步骤，制备得((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰)氧基)-苯甲酸甲酯冻干制剂。