[发明专利]一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法

说明书

本发明提供一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法，其通过非活化烯烃多氟烷基化合成多氟烷基吲哚啉和多氟烷基四氢异喹啉类化合物，该方法可以实现以非环原料合成吲哚啉及四氢异喹啉，同时具有良好的官能团耐受性。相对于现有技术，本发明是首例通过廉价的铜催化实现N‑烯丙基苯胺类化合物与多氟卤代烃的串联环化反应生成多氟烷基吲哚啉以及多氟烷基四氢异喹啉，本发明的合成方法简单、直接，且具有操作简单和适用底物范围广等优点。

技术领域

本发明属于化学技术领域，具体地说涉及一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法。

背景技术

含氟烷基化合物在药物、农用化学品和材料中发挥着独特作用，因为氟化基团的引入可以明显改变目标分子的溶解度，代谢稳定性和生物利用度。因此，在过去几年中，化学工作者不断努力开发有效的合成含氟化合物的方法。最近，烯烃通过的双官能化引入全氟烷基(R_f)基团的方法引起了相当多的关注，并且已经成为构建官能化的含全氟烷基R_f化合物的有力策略。然而，目前的反应大都集中在活化烯烃的双官能团化，未活化烯烃的全氟烷基化双官能化的仍然是一个挑战。

吲哚类化合物，包括吲哚啉和氧化吲哚类，是生物活性天然产物和临床药物中广泛存在的有价值的结构单元。开发便捷、有效的构建吲哚骨架的方法长期受到工业界和学术界的广泛关注。与吲哚的方法相比，合成二氢吲哚支架的途径相当有限，主要局限于吲哚的去芳香化，例如：文献1：C.Zheng and S.-L.You,Chem,2016,1,830；文献2：X.-W.Liang,C.Zheng and S.-L.You,Chemistry–A European Journal,2016,22,11918；文献3：Q.Ding,X.Zhou and R.Fan,Org.Bio.Chem.,2014,12,4807.。此外，另一种通过还原氧代吲哚制备二氢吲哚酯的方法需要使用苛刻的反应条件，存在官能团容忍性差等问题，例如：文献4：L.Wang,S.Li,M.Blümel,R.Puttreddy,A.Peuronen,K.Rissanen and D.Enders,Angewandte Chemie International Edition,2017,56,8516；文献5：B.-L.Zhao and D.-M.Du,Chemical Communications,2016,52,6162；文献6：S.Kayal and S.Mukherjee,OrganicBiomolecular Chemistry,2016,14,10175；文献7：D.Du,Y.Jiang,Q.Xu,X.-Y.Tang and M.Shi,ChemCatChem,2015,7,1366.。因此，本领域亟需开发新颖且高效的合成二氢吲哚支架的方法。

2017年，袁耀锋和成佳佳课题组通过钯催化，全氟烷基卤代烃为氟烷基化试剂，实现了3-多氟烷基吲哚啉的制备，反应方程式如下所示：

这种方法的反应条件为：四三苯基膦钯为催化剂，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)为配体，2倍当量的碳酸铯为碱，溶剂为1,4-二氧六环，反应温度为100℃。该传统方法存在以下不足：1、四三苯基膦钯为催化剂，价格昂贵，增加工业生成的成本。2、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽配体的价格更昂贵一些，在一定程度上增加工业生成的成本。3、碳酸铯作为碱，不仅价格昂贵，在空气中放置还会迅速吸湿，会进一步影响它的碱性以及反应效果。同时，大规模生产中大量碳酸铯的干燥保存也存在一定的困难。4、该反应的体系相对比较复杂，不利于工业大规模的生产。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法，其通过廉价铜的催化作用，实现了N-烯丙基苯胺类化合物与多氟卤代烃的串联环化反应生成多氟烷基吲哚啉以及多氟烷基四氢异喹啉。

本发明的目的是以下方式实现的：