[发明专利]维格列汀的制备方法

说明书

本发明提供了一种维格列汀的制备方法，通过在咪唑并噻唑作为手性配体和钯催化剂存在下，以丁烯二酸二乙酯和氨基保护的(S)‑3‑氨基‑3‑氰基‑丙酸乙酯为起始原料，经环合、脱保护、偶联等步骤，获得高产率高纯度的维格列汀产物，反应路线短，产率高，副产物少，降低了生产成本，有利于工业化生产。

技术领域

本申请涉及一种治疗糖尿病的药物维格列汀的制备方法，属于西药合成领域。

背景技术

近年来糖尿病发病率逐年提高，糖尿病已成为继心血管类疾病恶性肿瘤后又一严重威胁人类健康的非传染性疾病。而糖尿病的II型发病率占90％，II型糖尿病的发病机制主要是因为人机体对胰岛素的抗性和胰岛素，细胞的功能缺陷所引发的。临床上用于II型糖尿病治疗药主要有胰岛素分泌促进剂，磺酰脲类、氯茴苯酸类、胰岛素增敏剂类、胰岛素及胰岛素受体激动剂和二肽基肽酶-4 抑制剂。

维格列汀(vildagliptin)，化学名为(2S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基)]-2-氰基-吡咯烷，是由诺华公司开发的一种强效选择性二肽基肽酶-抑制剂，用于II型糖尿病的治疗,化学结构式如下式所示。

维格列汀可以与磺酰脲类、吡格列酮、二甲双胍、胰岛素等药物联合用药，降血糖效果明显。维格列汀的开发前景良好，其合成工艺的研究引起了市场上的广泛关注。

维格列汀的的合成方法按照反应原料不同，可以分为三类。其一，以L-脯氨酰胺为原料，和氯乙酰氯反应，经取代反应和脱水缩合，再与3-氨基-1-羟基- 金刚烷反应，得到维格列汀，后续研发人员在此基础上多有改进，但总反应步骤长，收率较低；其二，以(S)-2-氰基-吡咯烷为反应原料，与酰氯和3-氨基-1- 羟基-金刚烷反应，得到维格列汀，该路线反应步骤短，操作方便，但(S)-2-氰基 -吡咯烷价格昂贵，生产成本较高；其三，以L-脯氨酸为原料，和氯乙酰氯反应，经取代反应、缩合反应、脱水反应，再与3-氨基-1-羟基-金刚烷反应，得到维格列汀，虽然步骤有所缩短，但产物纯度低，总收率不高。

为解决上述技术问题，本申请提供一种新的制备维格列汀的方法。基于第二种制备方法，利用有机小分子合成领域中钯催化剂与手性配体在环状手性化合物合成中的应用，通过不断筛选反应条件，发现在特定咪唑并噻唑配体和钯催化剂存在下，以丁烯二酸二乙酯和氨基保护的(S)-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯为起始原料，能够高产率、高选择性获得反应原料(S)-2-氰基-吡咯烷，进而降低了生产成本，有利于工业化生产。另外，重结晶过程进一步提升了产物纯度，获得的产品HPLC显示纯度大于99.9％。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术中，维格列汀反应路线较为繁琐，反应原料(S)-2-氰基-吡咯烷价格昂贵，产物纯度不高等问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：

一种维格列汀的合成方法，其合成路线如下：

具体反应过程包括：

在四氢呋喃中，加入丁烯二酸二乙酯和(S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯，在催化剂三氟乙酸钯和手性配体L₁及醋酸铜存在下，通入空气，30-50℃下搅拌 3-5小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，加水分层，有机相无水硫酸镁干燥过夜，减压浓缩，甲苯溶解，加入固体氢氧化钠，氮气保护下封管加热至180℃，反应10-12小时，冷至室温，过滤，减压除去溶剂，经柱层析，获得化合物 (S)-N-Boc-2-氰基-吡咯烷；

催化剂三氟乙酸钯和手性配体L₁的摩尔用量是丁烯二酸二乙酯的0.5-5％；醋酸铜的摩尔用量是丁烯二酸二乙酯的1-3倍；丁烯二酸二乙酯和(S)-N-Boc-3- 氨基-3-氰基-丙酸乙酯的摩尔用量比为1-2:1；氢氧化钠的摩尔用量是 (S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯的1-5倍。