[发明专利]维格列汀的制备方法

权利要求书

1.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下合成路线：

2.根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于：

在四氢呋喃中，加入丁烯二酸二乙酯和(S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯，在催化剂三氟乙酸钯和手性配体L₁及醋酸铜存在下，通入空气，30-50℃下搅拌3-5小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，加水分层，有机相无水硫酸镁干燥过夜，减压浓缩，甲苯溶解，加入固体氢氧化钠，氮气保护下封管加热至180℃，反应10-12小时，冷至室温，过滤，减压除去溶剂，经柱层析，获得化合物(S)-N-Boc-2-氰基-吡咯烷；

催化剂三氟乙酸钯和手性配体L₁的摩尔用量是丁烯二酸二乙酯的0.5-5％；醋酸铜的摩尔用量是丁烯二酸二乙酯的1-3倍；丁烯二酸二乙酯和(S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯的摩尔用量比为1-2:1；氢氧化钠的摩尔用量是(S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯的1-5倍。

3.根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于：在二氯甲烷中，加入(S)-N-Boc-2-氰基-吡咯烷，1-3倍摩尔量的甲磺酸，加热至40℃-60℃，反应1-4小时，降至室温，加入蒸馏水，分液，有机相浓缩，经柱层析获得(S)-2-氰基-吡咯烷。

4.根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于：在二氯甲烷中，加入(S)-2-氰基-吡咯烷，1-2倍摩尔量的氯乙酰氯，1-3倍摩尔量的三乙胺，回流反应0.5-2小时，冷至室温，加入蒸馏水，分液，有机相浓缩，经柱层析得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基-吡咯烷。

5.根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于：在二氯甲烷中，加入(S)-N-氯乙酰基-2-氰基-吡咯烷和1-1.5倍摩尔量的3-氨基-1-羟基-金刚烷、1-3倍摩尔量的K₂CO₃，40℃-60℃下反应3-8小时，加入蒸馏水，分液，有机相浓缩，经柱层析，获得维格列汀。

6.根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于：获得维格列汀产品后，还包含重结晶纯化步骤。

7.根据权利要求6所述维格列汀的制备方法，其特征在于：将维格列汀粗品溶于二氯甲烷，滴加甲酸水溶液至体系pH为4-4.5，加热至40℃-50℃搅拌10-20分钟，分层，水相用碳酸钠水溶液调节pH至7.5-8，搅拌10-20分钟，二氯甲烷萃取，有机相浓缩，干燥，得纯品，HPLC纯度大于99.9％。