[发明专利]制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法

说明书

本发明涉及阿拉莫林单盐酸盐或包含具有受控氯化物含量的阿拉莫林单盐酸盐的组合物的颗粒形式，优选地以无定形和/或细颗粒状态分离的颗粒形式，用于制备这些颗粒形式的方法，以及包含所述颗粒形式的药物组合物。

本申请是申请日为2013年04月18日、申请号为201380003026.5、名称为“制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法”的发明申请的分案。

技术领域

本发明涉及阿拉莫林盐酸盐、具有减少的杂质和受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的改善形式、以及制备和使用阿拉莫林盐酸盐的改进方法。

背景技术

生长激素是一种控制包括生长和代谢的若干复杂生理过程的主要参与者。已知生长激素对代谢过程具有许多作用，例如刺激蛋白质合成和动员游离脂肪酸，并引起从碳水化合物向脂肪酸代谢的能量代谢。生长激素缺乏能够导致侏儒症及其他严重疾病。

来自脑下垂体的生长激素的释放直接或间接地受到许多激素和神经递质的控制。生长激素释放会受到生长激素释放激素(GHRH)的刺激并受到生长抑素的抑制。

以前已经提出了利用某些化合物来提高哺乳动物中生长激素的水平。阿拉莫林就是一种这样的化合物。阿拉莫林是一种合成的口服活性化合物，在二十世纪九十年代作为治疗癌症相关恶病质的生长激素促分泌素最初被合成。阿拉莫林的游离碱在化学上的定义为：

·(3R)1-(2-甲基丙氨酰基-D-色氨酰基)-3-(苯基甲基)-3-哌啶羧酸1,2,2-三甲基酰肼，

·3-{(2R)-3-{(3R)-3-苄基-3-[(三甲基肼基)羰基]哌啶-1-基}-2-[(2-甲基丙氨酰基)氨基]-3-氧代丙基}-1H-吲哚，或

·2-氨基-N-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基-3-(N,N',N'-三甲基肼基-羰基)哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺

并且具有下述化学结构：

授予Ankerson的美国专利No.6,576,648报道了一种利用如实施例1步骤(j)中的中间体制备的盐酸盐来制备呈富马酸盐的阿拉莫林的方法。授予Lorimer的美国专利No.7,825,138描述了一种制备阿拉莫林游离碱的晶体形式的方法。

需要开发作为活性药物成分的阿拉莫林单盐酸盐，相对于阿拉莫林盐酸盐的现有技术形式(例如在美国专利No.6,576,648中描述的那些)而言，其杂质减少且稳定性提高，具有良好的溶解度、生物利用度和加工性能。还需要开发制备阿拉莫林单盐酸盐的可药用形式的方法，相对于现有技术而言，其具有提高的产率，减少的残余溶剂，和氯化物含量的受控分布。

发明内容

出人意料地发现在美国专利No.6,576,648的步骤(j)中描述的阿拉莫林盐酸盐制备方法会导致最终产物中氯化物的含量过高，而该过量的氯化物由于至少部分地增加了更不稳定的阿拉莫林二盐酸盐的量而导致最终产物长期不稳定。相反，因为阿拉莫林游离碱在水中的溶解性比盐酸盐差，最终产物中氯化物含量不足又会导致该分子的溶解度降低。美国专利No.6,576,648中描述的方法也得到含有高于5000ppm(0.5％)的残余溶剂的最终产物，根据如在ICH Harmonized Tripartite Guideline中描述的药物学观点，所述方法使得产物不理想。参见Impurities:Guidelines for residual solvents Q3C(R3)。