[发明专利]一种盐酸达拉他韦杂质盐酸盐及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种盐酸达拉他韦杂质盐酸盐及其制备方法和用途，该盐酸达拉他韦杂质的结构如式(I)所示；该制备方法包括以(S)‑2‑(5‑(4‑X取代苯基)‑1H‑咪唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯(X＝Cl、Br、I)和N‑(甲氧羰基)‑L‑缬氨酸为起始原料，经过5步反应，得到盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐；本发明获得的杂质(I)或其盐酸盐具有纯度高，收率高，可应用于盐酸达拉他韦杂质对照品研究等特点。

技术领域

本发明属于但不限于药物化学领域，具体而言，涉及一种盐酸达拉他韦杂质盐酸及其制备方法和用途。

背景技术

盐酸达拉他韦(Daclatasvir Hydrochloride)，化学名为((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐，是美国百时美施贵宝公司(BMS)公司研制开发的与其它药物联合，用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒感染的药物。盐酸达拉他韦是一种选择性HCV非结构蛋白5a复制复合体抑制剂，对多个HCV基因型/亚型具有高度特异性，对宿主细胞的毒性较低。结构式如下：

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

在盐酸达拉他韦的工艺生产和稳定性实验过程中，本发明人发现都容易产生如下结构(I)所示的杂质：

式(I)作为一个盐酸达拉他韦重要的杂质，目前文献中尚没有其合成方法的报道。Boucle Sebastien等在BioorganicMedicinal Chemistry Letters，25(17)，3711-3715，2015中提到了上述盐酸达拉他韦杂质(I)的制备方法。此法以4,4'-二乙酰联苯为起始物料经过溴代，与Boc-L-脯氨酸成酯，高温成咪唑环，再脱保护，最后与N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸缩合反应得到杂质I。该方法采用了有极强烈的毒害性与腐蚀性的液溴，操作危险，反应选择性差，分离纯化困难，主要产物为达拉他韦，目标产物式(I)收率低。

因此，提供一种安全、简便、高效的制备盐酸达拉他韦杂质(I)的方法，对于盐酸达拉他韦的质量研究意义重大。

本发明的目的是提供一种盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐的制备方法。

本发明的第二个目的是提供了上述盐酸达拉他韦杂质(I)的盐酸盐。

本发明的第三个目的是提供了上述盐酸达拉他韦杂质(I)的盐酸盐在盐酸达拉他韦原料药或盐酸达拉他韦制剂的质量控制中作为对照品的用途。

具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)双联频哪醇硼酸酯与(S)-2-(5-(4-X取代苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(即化合物SM1)反应，得到SM1的芳基硼酸酯(即化合物IN-1)；

其中，化合物SM1中的X为Cl、Br、I；

(2)将化合物SM1进行氨基脱保护，得到(S)-4-(4-X取代苯基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑(即化合物IN-2)或其酸盐；

(3)化合物IN-2或其酸盐与N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(即化合物SM2)经缩合反应，制得((S)-1-((S)-2-(4-(4-X取代苯基)-1H-咪唑基)吡啶基)-3-甲基-1-氧杂丁基氨基甲酸甲酯(即化合物IN-3)；