[发明专利]含硫杂环化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含硫杂环化合物及其制备方法。具体地，本发明公开了一种化合物A的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在甲酸的作用下，将如式A16所示化合物进行如下所示的成环反应，即可；所述的化合物A为如式A17所示化合物、如式A17’所示化合物、或者、如式A17和如式A17’所示化合物的混合物；其中，R²和R³独立地为C₁‑C₄的烷基。本发明的制备方法避免了通过在氮杂环上引入正己烷侧链调控新形成的硫杂环手性中心这一步骤，且中间步骤的收率较高、保护基不容易脱除。

技术领域

本发明涉及一种含硫杂环化合物及其制备方法。

背景技术

流感作为一种潜在的重大公共卫生问题，每年流感都能带来约300-500万例严重病例，造成约25-50万人死亡。对于2岁以下儿童、65岁以上老人、孕妇、以及其他免疫力低下的人群，流感的影响更为严重。

2018年2月24日，盐野义制药(Shionogi)的创新抗流感药物Xofluza(baloxavirmarboxil，曾用名S-033188)得到了加速批准，在日本上市。2018年10月24日，Xofluza被FDA批准上市。Xofluza及其对映体的结构如下图所示：

Xofluza的获批有望给流感患者的治疗带来重大改变。Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5’端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。

2017年10月，这款新药的3期临床结果得到了公布。与对照组患者相比，接受Xofluza治疗的患者在一天后(24.5个小时)就解决了发烧困扰。对照组的这一数据是42小时。此外，接受该药物治疗的患者在129.2个小时后回到了流感前的健康状态，这一数字在对照组中是168.8个小时，相差将近40个小时。一些专家指出，这款新药1片就能抵得上10片当下的标准疗法，且能持续起效10天。这让全球任意地区的人，都能用简单、快捷的方如式来对抗流感这种严重的流行病。

目前关于Xofluza的合成文献较少，专利WO2017221869报道的合成路线如下：

合成路线1：

该路线经过十步合成目标产物，首先制备了片段A8和A15，两个片段连接后关环制备了消旋体C2，通过辅基拆分后得到目标产物C4，后通过脱辅基得到化合物C5，化合物C5更换侧链后与C12连接，通过氮杂环的手性中心调控新形成的硫杂环手性中心得到化合物C13，再通过脱保护上新侧链得到目标化合物。

专利WO2016175224公开了另外一条制备Xofluza的路线，如合成路线2所示，与合成路线1相比，仅是构建C2片段时的路线不同，后续步骤基本相同，同样采用手性辅基拆分C2片段，后脱除辅基得到化合物C5，再与含硫片段键连，再通过脱保护上新侧链得到目标化合物。

合成路线2：

由化合物C2得化合物C4，以上两条合成路线均采用了手性辅基拆分的步骤，但辅基价格较为昂贵，且文献未公开化合物C4或C5的光学纯度。发明人在重复专利WO2017221869的制备方法时发现，文中报道的手性辅基拆分一步的收率为48％，但重复的实际收率为28.8％，只有文献报道的60％左右，收率重现性差。在化合物C4合成化合物C5的过程中，部分苄基会脱掉，导致该步骤的收率偏低。并且用氮杂环连接正己基侧链调控新形成的硫杂环手性中心，测得产物C13的dr值仅为1.5:1，远远低于文献报道的15.5:1。因而，该路线的中间步骤的收率较低。此外，该路线还存在，氮杂环在更换侧链保护基时容易脱苄基等问题。

发明内容