[发明专利]一种克唑替尼中间体的合成方法

说明书

本发明公开一种克唑替尼中间体的合成方法，属于中间体合成技术领域，是以2‑氨基‑3‑羟基‑5‑溴吡啶和(S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇为原料，经过光延反应，制得克唑替尼中间体。本发明提供的克唑替尼中间体的合成方法，步骤短，简单易控，十分适合放大工业化生产，节约时间成本，物料成本并且收率高，大大减少了废料排放，有显著的优点及工艺实用价值。

技术领域

本发明涉及中间体合成技术领域，特别涉及一种克唑替尼中间体的合成方法。

背景技术

克唑替尼(Crizotinib)的化学名称是：3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基) 乙氧基]-5-[1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺。其化学结构如式：

本发明所提及的克唑替尼中间体为5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基) 乙氧基]-吡啶-2-胺，其结构式如式：

据报道，克唑替尼中间体的合成有以下几种方法：

使用3-羟基-2-硝基吡啶与手性化合物为原料经过Mitsunobu反应，制得硝基化合物，再经过还原溴化得到中间体A(Organic Process Research&Development，2011,15(5)：1018-1026)。该方法路线较长且使用大量浓硝酸和浓硫酸，造成废水废酸较多，污染大；NBS溴代颜色深粘稠不易脱色。其路线如下式：

中国专利CN105924431A，以手性中间体为原料和甲烷磺酰氯、3-羟基-2- 硝基吡啶反应得到硝基吡啶衍生物，再经雷尼镍还原，NBS溴化得到中间体A。该方法步骤长，镍还原时，容易脱卤素，产物杂，副产物多，收率低。其路线如下式：

发明内容

本发明克服了现有技术的缺点，提供了一种克唑替尼中间体的合成方法，该方法具有步骤少，高收率，高纯度，工艺合理，三废少的特点。

本发明以2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶为原料和手性化合物SM2即：(S)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙醇经过光延反应，直接获得克唑替尼中间体(Crizotinib-A)。反应方程式如下：

其中，所述光延反应包括下述步骤：

(1)向反应容器中加入甲苯、2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶、(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇和三苯基膦，在氮气保护下，冷却至-10℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液，温度控制≤-10℃，滴加完毕，升温至20-30℃，保温1-3 小时；

(2)反应结束后，25℃下加入水，保温搅拌3h；保温结束后，降温至-5℃～0℃，搅拌结晶0.5h，过滤，冷甲苯淋洗，母液浓缩，乙醇结晶，得克唑替尼中间体。

其中，优选地，所述甲苯的加入量相对于2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶为5-10ml/g。

其中，优选地，所述2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶与所述(S)-1-(2,6-二氯-3- 氟苯基)乙醇的摩尔比为：1：1。

其中，优选地，所述2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶与所述三苯基膦的摩尔比为1： (1.1～1.3)。

其中，优选地，所述2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶与所述偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1：(1.1～1.3)。

其中，优选地，所述偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液中甲苯与偶氮二甲酸二异丙酯的体积质量比较为4.0～4.3ml/g。

本发明的有益效果：