[发明专利]用于治疗NAFLD、肝性脂肪变性及其后遗症的方法和组合物

说明书

本文中提供含有GLP‑1类似物和/或胰岛素的治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝性脂肪变性及其后遗症和降低其发生率的口服药物组合物，和利用这些组合物的方法。

本申请为申请号为2014800039194，申请日为2014年1月2日，发明名 称为“用于治疗NAFLD、肝性脂肪变性及其后遗症的方法和组合物”的分 案申请。

技术领域

本文中提供含有GLP-1类似物和/或胰岛素的口服药物组合物，用于治疗 非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝性脂肪变性及其后遗症和降低其发生率。

背景技术

在食物摄取的数分钟内分泌的肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽1(GLP-1) 与胰岛素释放的诱导相关。GLP-1用于2型糖尿病(T2DM)的疗法中。

天然GLP-1的临床用途受限，原因在于其快速酶促失活，形成2-3分钟 的半衰期。为了克服这种障碍，已经设计并正在使用天然和合成的长效抗降 解肽，称作GLP-1模拟剂或类似物。

非酒精性脂肪病(NAFLD)是一系列慢性疾病，包括肝性脂肪变性或温和 的脂肪变性(bland steatosis)和温和的脂肪变性的后遗症，如非酒精性脂肪性 肝炎(NASH)、小叶坏死性炎症伴纤维化(lobular necroinflammation with fibrosis)和肝硬变(Sharma等人，2011；Puri等人，2008)。NAFLD相关的肝 硬变可导致终末期肝病和肝细胞癌(HCC)。如同其他慢性终末期肝病，受累 人员的主要选择是肝移植。NAFLD似乎与某些血脂异常(dyslipidemia)相关 (Malhi等人，2008；Retnakaran R等人，2012；Sung等人，2012)。西方饮食 的重要组分包括饱和脂肪酸和反式饱和脂肪酸。最近的证据表明，这类脂肪 酸部分负责诱导皮脂腺病并促进了肝细胞胰岛素抗性(Centis等人，2010)。

一些研究已经提出，GLP-1降低肝细胞中的脂肪负荷并可以用于治疗 NAFLD，不过其他研究已经显示GLP-1增加肝糖原合酶活性，预计这加重 NAFLD。实际上，甚至肝脏细胞中GLP-1受体是否存在仍有争论(Nielsen等 人，2008，Redondo等人，2003；Lopez-Delgado等人，1998；Sharma等人， 2011；Ben-Shlomo等人，2011)。认为需要更严格地评估与GLP-1对应的炎 症和纤维化，以更充分地理解肝脏细胞对这些物质的反应(Kim等人，2012)。

阿尔茨海默病(AD)，还称作阿尔茨海默症，是最常见形式的痴呆。该疾 病无法治愈，随着疾病进展加重并且最终导致死亡。在超过65岁的人中更经 常诊断出AD，虽然流行率较低的早发性阿尔茨海默病可以更早地出现。在 2006年，全世界存在二千六百六十万罹患者。AD的起因还没有被深入理解， 不过它一般与淀粉样β肽和tau蛋白在脑中的积累相关，并且许多科学家认 为这些物质在因果关系中发挥作用。

帕金森病(PD；还称作特发性或原发性帕金森症、运动功能减退强直综 合征/HRS或震颤性麻痹)是一种中央神经系统退行性疾病。帕金森病的运动 症状因黑质(中脑区域)中产多巴胺细胞死亡所致，死亡原因未知。病程通常 表现为运动相关的症状，伴随稍晚出现的思维问题和行为问题和晚期疾病中 出现的痴呆。帕金森病在老人中更常见，大多数病例在50岁后出现。

亨廷顿病(HD)是一种影响肌肉协调并导致认知能力下降和精神病问题 的神经退行性遗传病。它常在中年生活中变得明显。亨廷顿基因为还称作 亨廷顿蛋白的蛋白质提供遗传信息。CAG三联体重复片段在亨廷顿蛋白内 部的扩展产生该蛋白质的突变体形式，通过尚未充分理解的机制，它逐渐地 损伤脑中的细胞。

肌萎缩侧索硬化(ALS)，又称作Lou Gehrig病和运动神经元疾病，是自 主运动系统的一种不可治愈性神经退行性障碍。以脑和脊髓内部运动神经元 的选择性和渐进死亡为特征，它导致随意肌麻痹并在临床发作5年内死亡。 大多数ALS病例零星发生，病因学未知(Li等人)。