[发明专利]透明质酸修饰的载药复合纳米材料及其制备方法

说明书

本发明公开一种透明质酸修饰的载药复合纳米材料及其制备方法，所述方法包括制备二氧化硅‑羟基磷灰石复合纳米材料、表面氨基化处理、载药以及透明质酸表面修饰的步骤。通过该方法制备的载药复合纳米材料能够在4h内快速渗透到肿瘤细胞，不仅能够提高抗癌药物的治疗效率，而且有效地区分了正常与肿瘤细胞，从而有效地降低了该纳米材料在血液循环过程中的被体内正常组织，血液内含物等的吸附，提高抗癌药物的释放效率和局部浓度，并降低抗癌药物的使用剂量和毒副作用等，在癌症治疗领域有着重要研究价值和应用前景。

技术领域

本发明涉及生物纳米材料领域，具体涉及一种透明质酸修饰的二氧化硅-羟磷灰石载药纳米材料的制备、合成及应用。

背景技术

传统化疗主要是指通过化学药物(包括阿霉素、紫杉醇、顺铂、吉西他滨等)干扰体内细胞的分裂分化过程，快速杀死分裂活跃的细胞。这种治疗对正常和肿瘤细胞没有选择性，会产生很严重的毒副作用，并且长期使用会产生耐受性，因而，提高化疗药物在体内的分布情况，即降低在正常组织(包括血液、淋巴、器官等)的积聚，提高在肿瘤区域的积累量可以大大提高化疗效果、降低毒副作用。

靶向药物输送体系是通过将化疗药物负载于纳米药物载体中，然后在纳米材料表面修饰靶向肿瘤的物质(包括小分子、蛋白质、抗体、多肽、核苷酸等)，最终实现药物载体在体内不同的分布情况以及化疗药物在肿瘤区域的药物释放行为。目前，更多的是采用肿瘤细胞膜上特异或者高表达的蛋白或者小分子作为靶点，通过相对应的配体实现对肿瘤的识别，主要包括叶酸、铁传递蛋白、透明质酸和某些抗原抗体等。透明质酸(hyaluronic acid，HA)是一种高亲水性的酸性粘多糖，单体由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成，分子量可从1kDa至几十MDa不等，是CD44蛋白的主要一种结合受体。因此，可以通过透明质酸的修饰从而介导纳米药物载体靶向输送到CD44过表达的肿瘤细胞区域，实现对CD44过表达肿瘤细胞的靶向药物输送。

寡多糖透明质酸是指分子量低于20kDa的透明质酸多糖，其单体个数不超过10个。不同分子量的透明质酸的生理功能不同，其中大分子量的透明质酸(500kDa)在被细胞摄取前需要通过透明质酸酶进行降解成小分子透明质酸片段后才能被摄取代谢；而寡多糖透明质酸可以快速直接的被细胞摄取。通常，寡多糖透明质酸表现出相比于一般分子量(～1500kDa)更加优异的CD44靶向效果。但他们与载药体系的联合应用在肿瘤靶向治疗中的疗效并经过考证。

发明内容

本发明旨在提供一种透明质酸修饰的载药复合纳米材料及其制备方法。该所述材料可用于靶向表面CD44过表达的肿瘤细胞，从而实现载药纳米材料在肿瘤部位的积累及抗癌药物的缓慢释放。

所述材料的制备方法包括下述步骤，即所述的材料通过下述方法制备：

①制备含有介孔的二氧化硅-羟基磷灰石复合纳米材料；

②以硅烷偶联剂对所得二氧化硅-羟基磷灰石复合纳米材料进行表面氨基化处理，得到氨基化的复合纳米材料；

③药物与氨基化的复合纳米材料在溶液中混合，制备表面氨基化的载药复合纳米材料；

④以透明质酸对上述氨基化的载药复合纳米材料进行表面修饰。

CD44在大部分乳腺癌肿瘤中高度表达，本发明的方法制备的透明质酸修饰的载药复合纳米材料可通过透明质酸的靶向作用，增强载药纳米材料在CD44高表达肿瘤区域的积累量，进一步微酸性环境下缓慢酸解释放负载的药物，实现对CD44高表达肿瘤的靶向释放及化学药物治疗。