[发明专利]一类3;19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途

说明书

本发明属于药物制备技术领域，还涉及药物组成和抗肿瘤药物制备技术，具体为一类3,19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途。本发明获得一系列在穿心莲内酯12位形成硫醚键，而在3,19位形成六元环的新型衍生物，通过对其抗肿瘤活性进行评价。研究结果表明：该类化合物具有优良的抗肿瘤作用，其活性均比母体化合物穿心莲内酯更好，与临床正在使用的抗肿瘤制剂泰素效果相当，甚至更好。可作为潜在的药效活性物质用于肿瘤疾病的预防和治疗。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，还涉及药物组成和抗肿瘤药物制备技术，具体为一类3,19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途。

背景技术

穿心莲内酯是从中药材穿心莲中分离获得的二萜内酯类成分，是穿心莲药材的主要有效成分。在1962年由Cava等完成了穿心莲内酯的结构研究。目前，我国已实现规模化生产。穿心莲内酯具有清热解毒、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、保肝利胆、治疗心脑血管疾病、抗糖尿病，抗生育、抗HIV等作用，被誉为天然抗生素药物。但由于其味苦，水溶性较差，结构不稳定，生物利用度低，限制了其进一步应用，所以对于穿心莲内酯的结构修饰一直是全世界药物化学工作者研究的热点，其中包括美国、印度、中国、韩国等国家。药物化学工作者利用酯化反应和Michael反应，合成了脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐和14-去氧-12-亚硫酸钠穿心莲内酯，并分别制成穿琥宁注射液和莲必治注射液，药理试验和临床结果表明其具有显著的解热和抗炎作用。目前，临床用于治疗菌痢、急性胃肠炎、病毒性肺炎和上呼吸道感染等。近年来，研究人员发现穿心莲内酯及其衍生物具有较好的抗肿瘤活性，相关的内容可参考相关专利(US6486196B、US20060106098A1、US2006/0106098A1、US2011/0077295A1、US2002/0016363A1、US2002/0016324A1、US7625945B2和US20020032229A1等)，关于穿心莲内酯衍生物的发现及其他药理活性可详见综述论文和专利(Mini-Reviews inMedicinal Chemistry,2013,13,298-309；Expert Opinion Therapy Patents,2012,22(2),169-180；Frontiers in Research,2012,39,300-310；MedChemComm,2015,6,898；MedChemComm,2015,6,702；US2005/0215628A1、US2012/0015923A1、US20120015923等)。

我们课题组前期合成了一系列12位形成硫醚的穿心莲内酯衍生物，这些化合物具有非常强的抗肿瘤活性，能用于制备抗肿瘤的制剂。但是，12位硫醚类化合物的3,19位是代谢过程中的“代谢软点”，在体内不稳定，容易发生代谢转化，发生氧化反应，生成各种代谢产物，产生各种副反应。

发明内容

本发明基于以上技术问题，提供一类3,19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物。本发明在保持12位硫醚类药效活性结构的基础上，在化学结构的3,19位进行结构修饰，形成六元环，增加其稳定性，使其避免发生代谢反应，又能增加其抗肿瘤活性；同时，在结构中引入杂原子，增加化合物的水溶性，改善化合物的脂水分配系数，提高化合物的成药性。

本发明还提供了以上所述3,19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物的药物组合物、合成方法与用途。

为了实现以上发明目的，本发明的具体技术方案如下：

一类3，19位成环的含硫穿心莲内酯衍生物，其结构式为：

其中，R为取代或不取代的芳环或杂环，X为O或N，Y为C或C＝O,Z为O或N。

作为优选，R为苯环、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩或噻唑。