[发明专利]一种4AA中间体的精制方法

说明书

本发明公开了一种4AA中间体的精制方法，包括：将4AA中间体III待精制品加入到溶媒A和溶媒B组成的混合溶媒体系中，待所述待精制品溶解，进行萃取，分层，将4AA中间体III所在的相进行析晶，得到精制后的4AA中间体III。本发明的精制方法，可以有效去除4AA中间体III(3S,4S)‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑3‑[((R)‑1‑羟乙基)]‑4‑乙酰基‑2‑氮杂环丁酮中的有机杂质，其精制收率高，纯度高，且避免了杂质对后续反应的影响，有利于降低后续反应的有机试剂的用量，更有利于4AA产品质量的提升。

技术领域

本发明属于化学药物精制工艺领域，具体是提供了一种4AA中间体的精制方法。

背景技术

培南类抗生素是目前一种高效的抗生素产品。其与头孢类等大环类药物相比，具有用药更安全、应用更广泛等优点，且具有比较大的工艺技术和成本控制的优势。4AA(即4-乙酰氧基氮杂环丁酮)作为新型高效抗菌药物碳青霉烯和青霉烯类药物合成的关键中间体，可用于合成亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南和法罗培南等。目前工业化生产一般采用以L-苏氨酸为起始原料的生产方法，其具有反应条件温和、原料易得的、立体选择性高等特点。

4-乙酰氧基氮杂环丁酮(4-acetoxyazetidin-2-one)，化学名为(3S,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(英文别名：(3S,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]azetidin-2-one)，是一种重要的医药中间体。

4AA结构式如式I所示：

4AA中间体II，化学名为(2R,3R)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氧代丙基)-2,3-环氧丁酰胺，是一种化学合成4AA过程中的重要的中间体，其结构式如下所示：

4AA中间体III，化学名为(3S,4S)-1-(4-甲氧基苯基)-3-[((R)-1-羟乙基)]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮(英文名：(3S,4S)-3-[(R)-1-Hydroxyethyl)]-4-acetyl-1-p-methoxyphenyl-2-azetidinone)，是一种化学合成4AA过程中的重要的中间体，其结构式如下所示：

文献CN 102936262 A公开了由4-取代苯胺和L-苏氨酸作为起始原料，经取代、环氧化、酰胺化、环合、羟基保护、氧化和臭氧化的步骤得到最终产物4AA：该文献中，在制备化合物III时，采用了工业上难于操作，且危险系数高的锂催化剂：

文献(青霉烯关键中间体4AA的合成工艺改进；武燕彬，金洁，刘浚，陈晓芳；中国抗生索杂志：2009年2月第34卷第2期；)公开了以L-苏氨酸和N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺为原料经过环氧化、酰胺化、环合、羟基保护、氧化和臭氧化得到最终产物4AA：

文献3(WO984526A)公开了一种利用L-苏氨酸和N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺为原料制备化合物III的方法(R₁为甲基，R₂对甲氧基苯基)。

文献2和文献3中，采用了较为安全和温和的四氯化钛制备化合物III。然而在采用现有文献报道的方法制备化合物III时，得到的化合物III粗品中杂质较多，这部分杂质如果不去除，对最后产品4AA质量品质会带来不良影响，且会与主反应产生竞争副反应，会增加原料的消耗量，降低转化率；现有技术中需要通过最后一步的臭氧氧化反应破坏这些杂质，这样一来就会大大增加后处理试剂的用量，且还需通过精制手段才能使4AA产品质量合格。

发明内容