[发明专利]一种阿哌沙班结构类似物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种阿哌沙班结构类似物1‑(4‑氨基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酸乙酯(I)及其制备方法，合成路线如下：

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地说是涉及一种新的阿哌沙班结构类似物及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班(Apixapan，1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺)是由百时美施贵宝和辉瑞公司联合开发的一种口服的选择性活化X因子抑制剂，，主要用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)。CFDA于2013年1月22日批准阿哌沙班片剂进口上市，商品名“艾乐妥”(Eliquis)，其结构式如下：

在阿哌沙班的研究过程中，我们发现了一个结构全新的物质，其结构与阿哌沙班进口药品注册标准(JX20120076)中杂质G结构类似，且从理论上在阿哌沙班生产过程中有可能产生该物质。因此确定该物质的结构和制备方法，对于阿哌沙班的质量控制能够起到很大的作用。

发明内容

本发明提供了一种阿哌沙班结构类似物1-(4-氨基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基) 苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(I)及其制备方法，结构式如下：

本发明的合成路线如下：

具体包括如下步骤：

(1)4-硝基苯胺在盐酸与亚硝酸钠作用下生成重氮盐，再与2-氯乙酰乙酸乙酯反应生成2-氯-2-[2-(4-硝基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(III)；

(2)有机溶剂中(III)与5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮在碱性化合物的作用下反应生成l-(4-硝基)-7-氧代-6-[4-(2- 氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(IV)；

(3)(IV)经过还原得到l-(4-氨基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(I)。

进一步地，所述步骤(1)中4-硝基苯胺与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1～5；更进一步地，步骤(1)中4-硝基苯胺与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2。

进一步地，所述步骤(2)中有机溶剂乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷中的任一种或任意两种以上的混合。

进一步地，所述步骤(2)中碱性化合物为为无机碱性化合物、碱金属醇化物或有机碱性化合物。碱性化合物作为一种脱卤化氢试剂。

进一步地，所述无机碱性化合所述无机碱性化合物为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、金属钾或氨基钠，所述碱金属醇化物为甲醇钠、乙醇钠或乙醇钾，有机碱性化合物为叔胺、吡啶、喹啉、三乙胺或二异丙基乙胺。

进一步地，所述步骤(2)可以采用一种金属碘化物作为反应促进剂来完成，所述金属碘化物为碘化钾或碘化钠。

进一步地，所述步骤(2)中(III)与5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮摩尔比为1～5:1；更进一步地，步骤(2)中(III)与5,6-二氢-3-(4- 吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮摩尔比为1～1.5:1