[发明专利]一种含螺环基团的吡咯并[2;3-d]嘧啶化合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一类如式(I)和式(II)所示的含螺环基团的吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，与其制备方法和应用。这类化合物是组蛋白甲基转移酶DOT1L抑制剂，可用于治疗因这种酶活性异常所引起的肿瘤等疾病。

技术领域

本发涉及一种含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶新化合物及其制备方法和应用。

背景技术

DOT1L(Disruptor of telomeric silencing 1-like)是一种组蛋白甲基转移酶(Histone methyltransferase)，其功能是促使组蛋白H3分子中的Lys79(赖氨酸79，简称H3K79)发生甲基化。DOT1L在端粒沉默(telomeric silencing)和转录延长(transcriptionelongation)等基因调节过程中发挥重要的作用，其作用的分子机制是通过与RNA聚合酶II(RNA polymerase II)以及组蛋白H2B分子中的E3泛酸连接酶(E3 ubiquitin ligase ofhistone H2B)等遗传学和表观遗传学的调控分子相互反应来实现的。此外，DOT1L还参与DNA损伤与细胞周期的调节。

DOT1L可通过增加促白血病基因(如HOXA9和MEIS1)的表达而引发MLL重排白血病的发病，是治疗MLL重排白血病的重要靶点。DOT1L还可促进乳腺癌细胞的上皮-间质转化最终促进乳腺癌细胞的侵袭，转移以及耐药的产生。多项研究证明DOT1L促进多种白血病及实体瘤的生长、增殖、侵袭、转移等生理过程。而目前DOT1L抑制剂还处于早期的研发阶段，尚未有批准的药物，本发明提供因DOT1L的异常活性而引起的多种肿瘤的治疗药物，因此，具有实用和现实意义。

发明内容

本发明提供了一种具有组蛋白甲基转移酶DOT1L抑制活性作用的含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，包括其溶剂合物或前药，所述的化合物还包括其消旋体、对映异构体或非对映异构体。并进一步公开上述化合物的制备方法。

本发明的化合物如式(I)和(II)所示：

其中，L代表以下所示的螺环基团A，s、t、n和m分别独立地为0-2；

R¹选自氢、氘、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-C≡CH、-CH＝CH₂、C_1-8烷基、C_1-8环烷基、C_3-8杂脂环基、C_1-8烷氧基、C_1-8环烷氧基或C_3-8杂脂环氧基，且R¹可选择性地被一个或多个G¹取代；

R²选自氢、C_1-8烷基、C_1-8环烷基、C_3-8杂脂环基、C_1-8烯基、C_1-8炔基、C_6-12芳基或C_5-12杂芳基，且R²可选择性地被一个或多个G²取代；